162 Fachbegriffe, 244 geprüfte Quellen, 28 Artikel: Dieses Glossar sammelt die Wörter, an denen das Lesen medizinischer Forschung am häufigsten hängen bleibt. Von Additivität bis Zweckmäßige Vergleichstherapie steht jeder Begriff mit einer kurzen Definition, einer fachlichen Vertiefung, den Artikeln, in denen er vorkommt, und den Belegen, auf die sich die Erklärung stützt.
Die Einträge folgen einer festen Reihenfolge. Der erste Absatz beantwortet die Frage, mit der du nachschlägst, in wenigen Sätzen. Der zweite Absatz grenzt den Begriff ab, nennt typische Missverständnisse und zeigt, worauf es beim Lesen einer Studie ankommt. Darunter findest du die passenden Artikel im Wissensbereich und verwandte Begriffe. So kannst du an jeder Stelle so tief einsteigen, wie es deine Frage verlangt.
Das Wichtigste für Schnellleser
- 162 Begriffe aus sechs Fachgebieten: Rezeptoren, Signalwege und Labormethoden (28), Pflanzenstoffe, Chemie, Kombinationswirkung und Extrakte (25), Pharmakokinetik, Arzneistoffe und Arzneimittelrecht (29), Studiendesign, Verzerrung und Evidenzsynthese (30), Statistik, Endpunkte und Messgüte (25), Krankheitsbilder, Schlafmessung und Bewertungsskalen (25).
- Jede Erklärung ist mit mindestens einer Quelle belegt; insgesamt 244 Quellen, davon 177 im Volltext geprüft. Bevorzugt sind Nomenklaturgremien, Leitlinien, Behörden und Originalpublikationen.
- Statistische Begriffe sind so definiert, wie sie methodisch gemeint sind. Wo die Alltagsdeutung abweicht, etwa beim Konfidenzintervall oder beim p-Wert, steht der Unterschied ausdrücklich dabei.
- Labor-, Tier- und Humanbefunde werden getrennt. Eine Bindung an einen Rezeptor im Reagenzglas ist noch keine klinische Wirkung.
- Deutsche Bezugspunkte wie BfArM, G-BA, IQWiG und Arzneibuch sind dort genannt, wo ein Begriff im deutschen System eine eigene Bedeutung hat.
- Wissenschaftliche Information: Das Glossar enthält keine Dosierungen, keine Anwendungshinweise und keine Behandlungsempfehlungen.
So nutzt du das Glossar
Springe über die Buchstabenleiste zum Anfangsbuchstaben. Jeder Eintrag hat eine feste Sprungmarke, auf die alle Artikel des Wissensbereichs verlinken; du kannst sie auch in eigenen Unterlagen zitieren. Begriffe mit Abkürzung stehen unter dem ausgeschriebenen Namen, führende Ziffern und griechische Präfixe bleiben bei der Sortierung unberücksichtigt, Δ9-Tetrahydrocannabinol steht deshalb unter T und 2-Arachidonoylglycerol unter A.
A · B · C · D · E · F · G · H · I · K · M · N · O · P · R · S · T · U · V · Z
A
Additivität
Additivität ist der Referenzfall der Kombinationspharmakologie: Zwei Stoffe wirken gemeinsam genau so, wie es aus ihren Einzelwirkungen ohne Wechselwirkung zu erwarten ist. Gemessen wird sie nicht direkt, sondern als Erwartungswert eines Modells, meist Loewe-Additivität über äquivalente Dosen oder Bliss-Unabhängigkeit über Wahrscheinlichkeiten, mit dem der beobachtete Effekt verglichen wird.
Die IUPAC beschreibt den additiven Effekt als Summe der Einzelwirkungen gemeinsam wirkender, nicht interagierender Stoffe [1]. Nach Loewe ist eine Kombination additiv, wenn a/A + b/B = 1 gilt; A und B sind die Einzeldosen, die den Zieleffekt erreichen [2]. Bliss setzt unabhängige Wirkorte voraus und erwartet EA + EB − EA·EB [3]. Ein Prüfstein ist die Scheinkombination: Ein Stoff, mit sich selbst kombiniert, muss nach Loewe additiv sein, während eine einfache Summe der Effekte hier fälschlich Synergie anzeigen kann [3]. Additivität ist daher keine Aussage über klinischen Nutzen.
Agitation bei Demenz
Anhaltendes oder wiederkehrendes Verhaltenssyndrom bei Menschen mit Demenz oder einer anderen kognitiven Störung, das sich als übermäßige motorische Unruhe, verbale oder körperliche Aggression zeigt und mit erkennbarer emotionaler Belastung einhergeht. Nach der Konsensdefinition der International Psychogeriatric Association muss das Verhalten mindestens zwei Wochen bestehen, vom gewohnten Verhalten abweichen und zusätzliche Belastung oder Beeinträchtigung verursachen.
Die Definition entstand 2015 als vorläufiger Konsens [4] und wurde 2024 mit geringen Änderungen fortgeschrieben; das Delir wird dabei ausdrücklich als mögliche Alternativursache genannt [5]. Agitation im Sinne der Definition liegt nicht vor, wenn das Verhalten allein durch eine andere psychische oder körperliche Erkrankung, ungünstige Pflegebedingungen oder Substanzwirkungen erklärt ist [5]. Die deutsche S3-Leitlinie Demenzen beschreibt Agitation als angetriebenes, unruhiges Verhalten, das in Studien oft gemeinsam mit Aggression untersucht, aber getrennt ausgewertet wird [6]. Das Cohen-Mansfield Agitation Inventory enthält auch Punkte, die für die Definition nicht relevant sind, und erfasst nur die Häufigkeit [5].
Agonist
Ein Agonist ist ein Ligand, der an einen Rezeptor bindet und dessen Zustand so verändert, dass eine biologische Antwort entsteht. Erkennen lässt er sich an einer konzentrationsabhängigen Antwort, die ein geeigneter Antagonist verhindert; Potenz und maximal erreichbare Wirkung werden aus Konzentrations-Wirkungs-Kurven bestimmt.
So definiert die IUPHAR-Nomenklatur den Begriff; konventionelle Agonisten steigern die Rezeptoraktivität, inverse Agonisten senken sie [7]. Agonisten binden meist an der orthosterischen Stelle des körpereigenen Liganden, seltener an einer allosterischen Stelle [7]. Zu trennen sind Affinität, Wirksamkeit (Efficacy) und Potenz: Ein Stoff kann fest binden und dennoch wenig aktivieren. Ob ein Agonist als voll oder partiell erscheint, hängt vom Gewebe und von der Messung ab [7]. Beispiel: Delta-9-THC und Anandamid sind an CB1 und CB2 Partialagonisten [8]. Agonismus im Zellversuch ist noch keine klinische Wirkung.
Aktigrafie
Messverfahren, das mit einem Beschleunigungssensor, meist am Handgelenk, Bewegungen über längere Zeiträume aufzeichnet und daraus Schlaf- und Wachphasen schätzt. Ein Algorithmus wertet bewegungsarme Abschnitte als Schlaf und liefert Kennwerte wie Gesamtschlafzeit, Einschlaflatenz, Wachzeit nach dem Einschlafen und Schlafeffizienz; Schlafstadien kann das Verfahren nicht bestimmen.
Die AASM-Leitlinie von 2018 beschreibt die Aktigrafie als Schätzverfahren, das die Polysomnografie nicht ersetzt; Weckreaktionen im EEG lassen sich ohne Hirnstrommessung nicht erfassen [9]. Für die Insomnie spricht sie sich unter Vorbehalt für den Einsatz zur Erfassung von Schlafparametern aus [9]. Die deutsche S3-Leitlinie Insomnie nennt die Aktigrafie als Option für Ruhe- und Aktivitätszeiten und hält fest, dass viele Geräte das Ausmaß von Schlafstörungen unterschätzen und die Schlafdauer überschätzen [10]. Wer still wach liegt, wird leicht als schlafend gewertet. Aktigrafische und polysomnografische Werte sind deshalb nicht direkt austauschbar.
Allosterischer Modulator
Ein allosterischer Modulator ist ein Ligand, der an eine räumlich getrennte Bindungsstelle eines Rezeptors bindet und dadurch die Wirkung eines Liganden an der orthosterischen Stelle verändert, also an der Stelle des körpereigenen Agonisten. Erkennbar ist er an einer Verschiebung von Affinität oder Wirksamkeit, die mit steigender Konzentration eine Obergrenze erreicht und vom verwendeten Agonisten abhängt.
IUPHAR unterscheidet positive (PAM) und negative allosterische Modulatoren (NAM), die Affinität oder Wirksamkeit steigern oder senken, von neutralen allosterischen Liganden [11]. Typisch ist die Sondenabhängigkeit: Richtung und Ausmaß des Effekts variieren mit dem orthosterischen Liganden [11]. Laprairie und Kollegen beschrieben Cannabidiol 2015 in Zellmodellen als nicht kompetitiven NAM des CB1-Rezeptors [12]. Strukturdaten aus Kristall- und Kryo-EM-Analysen weisen auf Cholesterin als möglichen körpereigenen allosterischen Modulator von CB1 hin [13]. Etiketten wie „ist ein NAM“ gelten nur für das untersuchte System [11].
Anandamid (AEA)
Anandamid ist ein körpereigenes Lipid aus der Gruppe der Fettsäureethanolamide, das an CB1- und CB2-Rezeptoren bindet und als Endocannabinoid gilt. Nachgewiesen wird es mit massenspektrometrischen Verfahren in Blut oder Gewebe; seine Rezeptorwirkung wird über Verdrängung markierter Liganden und Signalversuche bestimmt.
Devane und Kollegen identifizierten den Stoff 1992 in Schweinehirn bei der Suche nach körpereigenen Liganden des Cannabinoidrezeptors [14]. Chemisch ist er Arachidonoylethanolamid. An CB1 und CB2 verhält er sich als Partialagonist [8], am TRPV1-Kanal dagegen als voller Agonist [8], [15]. Er ist also nicht CB1-spezifisch. Im zentralen Nervensystem wird er vor allem durch die FAAH abgebaut [16]. Abzugrenzen ist 2-AG, das andere Bildungs- und Abbauwege hat. Spiegel im Blut erlauben nur begrenzt Rückschlüsse auf Vorgänge an Synapsen.
Angststörung
Psychische Erkrankung, bei der Furcht oder Angst übermäßig stark, anhaltend oder ohne angemessenen Anlass auftritt und deutliches Leiden oder eine Beeinträchtigung im Alltag verursacht. Diagnostiziert wird sie im klinischen Gespräch nach ICD-11 oder DSM-5; die einzelnen Formen wie generalisierte Angststörung, Panikstörung, Agoraphobie, soziale Angststörung oder spezifische Phobie unterscheiden sich vor allem darin, worauf sich die Angst richtet.
Die ICD-11 unterscheidet Furcht als Reaktion auf eine unmittelbar erlebte Bedrohung von Angst als zukunftsgerichteter Erwartung einer Bedrohung [17]. Der Unterschied zur normalen Angst liegt im Ausmaß und in den Folgen; die deutsche S3-Leitlinie beschreibt die Grenze als schwer zu ziehen [18]. In Deutschland lag die 12-Monats-Prävalenz irgendeiner Angststörung in der Studie DEGS1-MH mit 5318 Teilnehmenden bei 15,3 % [18]. Studien, die gesunde Freiwillige in einer Stresssituation untersuchen, messen Zustandsangst. Ihre Ergebnisse lassen sich nicht ohne Weiteres auf Menschen mit einer diagnostizierten Angststörung übertragen.
Antagonist (Rezeptorblocker)
Ein Antagonist ist ein Stoff, der die Wirkung eines anderen Stoffes, meist eines Agonisten, vermindert; im klassischen Fall besetzt er den Rezeptor, ohne ihn zu aktivieren. Ein kompetitiver Antagonist verschiebt die Konzentrations-Wirkungs-Kurve des Agonisten parallel nach rechts, ohne das Maximum zu senken; seine Stärke wird als pA2 oder als Gleichgewichtskonstante KB angegeben.
IUPHAR unterscheidet kompetitive von nicht kompetitiven sowie orthosterische von allosterischen Antagonisten [7]. Kaum ein Stoff wirkt bei jeder Konzentration ausschließlich an einem Ziel; Aussagen über die Beteiligung eines Rezeptors sollten daher mit mehreren Antagonisten und vollständigen Konzentrations-Wirkungs-Kurven abgesichert werden [7]. Bleibt ein Effekt trotz Blocker bestehen, spricht das für andere Rezeptoren oder Zielstrukturen, sofern Konzentration und Selektivität ausreichen. Viele als CB1-Antagonisten bezeichnete Stoffe wie Rimonabant zeigen in manchen Geweben inverse Agonistenwirkung [8]. Klinisch eingesetzte Beispiele sind NK1-Rezeptorantagonisten [19].
2-Arachidonoylglycerol (2-AG)
2-Arachidonoylglycerol ist ein körpereigenes Monoacylglycerol, das CB1- und CB2-Rezeptoren aktiviert und als Endocannabinoid an Synapsen wirkt. Gemessen wird es in Gewebeproben mit massenspektrometrischen Verfahren; seine Rolle als Signalstoff zeigt sich, wenn genetische oder pharmakologische Eingriffe in seine Bildung oder seinen Abbau synaptische Effekte verändern.
1995 beschrieben zwei Arbeitsgruppen den Stoff als körpereigenen Liganden: Mechoulam und Kollegen isolierten ihn aus Hundedarm [20], Sugiura und Kollegen wiesen seine Bindung an Synaptosomenmembranen aus Rattenhirn nach [21]. Gebildet wird er überwiegend über Diacylglycerol-Lipasen [16]. Im Mäusehirn entfallen etwa 85 Prozent der Abbauaktivität auf MAGL [22]. 2-AG gilt als hauptsächlicher Vermittler der aktivitätsabhängigen retrograden Signalübertragung; der relative Beitrag von Anandamid ist umstritten [23]. Anders als Anandamid aktiviert 2-AG den TRPV1-Kanal nicht [8].
Arousal-Index
Kennzahl der Polysomnografie, die angibt, wie viele kurze Weckreaktionen im Hirnstrombild pro Stunde Schlaf auftreten. Gezählt werden kortikale Arousals, die geschulte Auswertende nach den Regeln der AASM im EEG markieren; ihre Zahl wird durch die Schlafzeit in Stunden geteilt.
Der Arousal-Index ist eine EEG-Messgröße und nicht dasselbe wie die Zahl selbst berichteter Aufwachereignisse oder die Wachzeit nach dem Einschlafen. Ohne Hirnstrommessung, etwa mit Aktigrafie, lässt er sich nicht bestimmen [9]. Im CUPID-Protokoll war er als Zahl der kortikalen EEG-Arousals pro Stunde Schlaf nach AASM-Kriterien definiert und eine sekundäre Zielgröße; primärer Endpunkt war die Wachzeit nach dem Einschlafen [24]. In den 2026 veröffentlichten Ergebnissen an 20 Personen sank er unter der höheren Prüfbedingung um 1,5 Ereignisse pro Stunde (95-%-KI −2,8 bis −0,2) [25]. Ob eine solche Differenz spürbar ist, beantwortet der Messwert allein nicht.
Arzneimittelzulassung
Die Arzneimittelzulassung ist eine behördliche Genehmigung für das Inverkehrbringen eines konkreten Arzneimittels in festgelegten Anwendungsgebieten auf Grundlage geprüfter Unterlagen. Erkennbar ist sie an der Zulassungsentscheidung und den genehmigten Arzneimittelmerkmalen. Bewertet werden insbesondere pharmazeutische Qualität, therapeutische Wirksamkeit und das Verhältnis von Nutzen und Risiken; die Genehmigung ist keine allgemeine Zulassung eines Stoffnamens für beliebige Zwecke.
In Deutschland dürfen Fertigarzneimittel grundsätzlich nur mit nationaler Zulassung oder zentraler EU-Genehmigung in den Verkehr gebracht werden. [26] National sind je nach Arzneimittelgruppe BfArM oder Paul-Ehrlich-Institut zuständig. [27] Im zentralisierten Verfahren bewertet die EMA die Unterlagen, die rechtsverbindliche Genehmigung erteilt die Europäische Kommission. [28] Zulassung und frühe Nutzenbewertung beantworten unterschiedliche Fragen; die Nutzenbewertung prüft den Zusatznutzen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie. [29] Ein nicht belegter Zusatznutzen bedeutet deshalb nicht, dass eine Zulassung fehlt. [30] [29]
B
BDNF (Brain-Derived Neurotrophic Factor)
BDNF ist ein Wachstumsfaktor aus der Familie der Neurotrophine, der das Überleben von Nervenzellen sowie Bildung und Umbau synaptischer Verbindungen fördert. Gemessen wird er beim Menschen meist als Proteinkonzentration im Serum oder Plasma mit Immunassays, im Tiermodell auch direkt im Hirngewebe; seine Signale laufen vor allem über den Rezeptor TrkB.
Leibrock und Kollegen klärten 1989 die vollständige Primärstruktur auf; die mRNA fand sich vorwiegend im zentralen Nervensystem [31]. Eine Metaanalyse von 2014 mit 179 Assoziationen und 9484 Personen fand bei 2384 depressiven Personen ohne Antidepressiva niedrigere Serumwerte als bei 2982 Gesunden; nach Korrektur für Publikationsbias sank die Effektgröße von d = −0,71 auf −0,47, ein durchgängiger Zusammenhang mit der Symptomschwere fand sich nicht [32]. Serum-BDNF ist daher kein Ersatz für einen klinischen Endpunkt. Befunde zu Cannabidiol und BDNF-TrkB-Signalen stammen aus Versuchen an Mäusen und Ratten [33].
Bedarfsmedikation
Eine Bedarfsmedikation ist eine verordnete Arzneimittelbehandlung, deren tatsächlicher Einsatz von einer festgelegten Bedarfssituation statt ausschließlich von einem regelmäßigen Zeitplan abhängt. Erkennbar ist sie an der entsprechenden Verordnung und der Dokumentation des situativen Einsatzes. In Studien können ihre Häufigkeit und Art zusätzliche Informationen über Symptome und begleitende Behandlungsentscheidungen liefern.
Die lateinische Bezeichnung pro re nata bedeutet sinngemäß nach Bedarf. [34] Bedarfsmedikation bezeichnet deshalb ein Gabeprinzip und keine einheitliche Stoffgruppe. Die konkrete Bedarfssituation und Entscheidungsbefugnis müssen beschrieben sein. [34] Ihre Häufigkeit hängt nicht nur von Beschwerden, sondern auch von Einschätzung, Abläufen und Dokumentation der beteiligten Personen ab; weniger dokumentierte Einsätze beweisen daher allein keine bessere Wirkung einer Studienbehandlung. [34]
Beleg, Hinweis, Anhaltspunkt
Beleg, Hinweis und Anhaltspunkt sind absteigende Kategorien der Aussagesicherheit, mit denen das IQWiG Aussagen zu Nutzen oder Schaden einer Behandlung einstuft. Erkennbar sind sie an der endpunktbezogenen Bewertung der vorhandenen Studien. Die Zuordnung berücksichtigt insbesondere Ergebnissicherheit, Zahl und Übereinstimmung der Studien; sie beschreibt nicht die Größe eines beobachteten Effekts.
Die Kategorien sind methodische Gesamturteile, keine berechneten Wahrscheinlichkeiten für die Wahrheit einer Aussage. [35] Regelhaft kann eine einzelne randomisierte Studie mit hoher qualitativer Ergebnissicherheit einen Hinweis liefern; für einen Beleg werden grundsätzlich zusätzliche konsistente, ergebnissichere Daten verlangt, mit begründeten Ausnahmen. [35] Wenn keine der Kategorien erreicht wird, ist damit nicht automatisch Wirkungslosigkeit nachgewiesen. [35] Die gesetzliche Formulierung eines als belegt geltenden Zusatznutzens bei Orphan-Arzneimitteln bezeichnet zudem eine andere, rechtliche Regelung. [29]
Beobachtungsstudie
Eine Beobachtungsstudie ist eine Untersuchung, in der das Studienverfahren die untersuchte Behandlung oder Exposition nicht zuweist, sondern bestehende Unterschiede und nachfolgende oder gleichzeitig erfasste Ergebnisse beobachtet. Erkennbar ist sie daran, wie die untersuchte Behandlung zustande kam, nicht allein am verwendeten Datensatz. Zu ihren Formen gehören Kohorten-, Fall-Kontroll- und Querschnittsstudien.
Eine prospektive Datenerhebung macht eine Studie nicht automatisch interventionell; entscheidend ist, ob das Studienverfahren die Behandlung zuteilt. [36] Beobachtungsstudien eignen sich etwa, seltene oder spät auftretende unerwünschte Wirkungen und die Versorgungspraxis zu erfassen. [37] Bei Behandlungsvergleichen können sich die Gruppen jedoch bereits wegen der Gründe für die Behandlung unterscheiden. Solche Einflussfaktoren müssen berücksichtigt werden; ein beobachteter Zusammenhang allein beweist keine Behandlungswirkung, und eine große Stichprobe beseitigt systematische Fehler nicht. [35]
Bioverfügbarkeit
Die systemische Bioverfügbarkeit ist der Anteil eines zugeführten Arzneistoffs, der unverändert den allgemeinen Blutkreislauf erreicht. Ihre absolute Größe wird durch einen mengenbezogen angepassten Vergleich der Konzentrations-Zeit-Flächen nach nichtintravenöser und intravenöser Zufuhr bestimmt. Sie beschreibt das Ausmaß der systemischen Verfügbarkeit, nicht die Stärke oder den therapeutischen Nutzen einer Wirkung.
Eine weitgehende Aufnahme aus dem Darm schließt eine geringe systemische Bioverfügbarkeit nicht aus: Bereits vor Erreichen des allgemeinen Kreislaufs kann Stoff umgewandelt oder zurücktransportiert werden. [38] Absolute Bioverfügbarkeit bezieht sich auf eine intravenöse Referenz; relative Bioverfügbarkeit vergleicht andere Zubereitungen oder Zufuhrwege miteinander. [38] [39] Im regulatorischen Sprachgebrauch umfasst Bioverfügbarkeit auch die Geschwindigkeit der Verfügbarkeit, die nicht allein durch die Kurvenfläche beschrieben wird. [40]
Bland-Altman-Analyse
Die Bland-Altman-Analyse ist ein grafisches und rechnerisches Verfahren, das die Übereinstimmung zweier Messmethoden für dieselbe Größe prüft. Für jedes Messpaar wird die Differenz gegen den Mittelwert beider Methoden aufgetragen; abgelesen werden die mittlere Differenz als systematische Abweichung und die Übereinstimmungsgrenzen, innerhalb derer etwa 95 Prozent der Einzeldifferenzen liegen.
Bland und Altman zeigten 1986, dass ein Korrelationskoeffizient für Methodenvergleiche irreführt: Er misst die Stärke eines Zusammenhangs, nicht die Übereinstimmung, und hängt von der Spannweite der Messwerte ab [41]. Die Übereinstimmungsgrenzen liegen bei normalverteilten Differenzen bei mittlerer Differenz plus oder minus 1,96 Standardabweichungen [41]. Ob diese Grenzen akzeptabel sind, ist eine klinische Entscheidung, die idealerweise vorab festgelegt wird [41]. Die Grafik zeigt auch, ob die Abweichung mit der Größe des Messwerts zunimmt [41]. Eine kleine mittlere Differenz schließt große Einzelabweichungen nicht aus.
C
Cannabidiol (CBD)
Cannabidiol ist ein Phytocannabinoid ohne die für Δ9-THC typische berauschende Wirkung und mit derselben Summenformel C21H30O2. Es bindet die Rezeptoren CB1 und CB2 nur schwach; im Labor wird es chromatografisch neben seiner Säurevorstufe CBDA bestimmt, die in der Pflanze aus Cannabigerolsäure entsteht.
Die Pflanze bildet zunächst CBDA, katalysiert durch die CBDA-Synthase [42]. Cannabidiol ist nicht psychoaktiv, und seine Affinität zu CB1 und CB2 ist gering [43]. In Zellversuchen wirkte es als negativer allosterischer Modulator am CB1-Rezeptor [12]. Das sind Laborbefunde, keine klinischen Wirkungen. Als Arzneimittel ist Epidyolex seit dem 19.09.2019 EU-weit im EMA-Verfahren zugelassen, als Zusatzbehandlung bei Anfällen bei Lennox-Gastaut- und Dravet-Syndrom mit Clobazam sowie bei Anfällen bei Tuberöser Sklerose, jeweils ab einem Alter von 2 Jahren [44]. In Deutschland ist Cannabidiol in Anlage 1 der Arzneimittelverschreibungsverordnung als verschreibungspflichtiger Stoff gelistet [45].
Cannabigerol (CBG)
Cannabigerol ist das neutrale Phytocannabinoid, das durch Wärme und Decarboxylierung aus Cannabigerolsäure entsteht, der gemeinsamen Vorstufe von THCA und CBDA. Es hat die Summenformel C21H32O2 und wird in Laboranalysen chromatografisch getrennt von seiner Säureform Cannabigerolsäure bestimmt.
Die Säure wandelt sich nicht enzymatisch durch Decarboxylierung in Cannabigerol um [46]. Die Formel lautet C21H32O2 [47]. In Membranen aus Mausgehirn wirkte Cannabigerol als sehr starker Agonist am α2-Adrenozeptor mit einer EC50 von 0,2 nM und als Antagonist am 5-HT1A-Rezeptor [48]. Das ist ein Labor- und Tierbefund. Beim Menschen ist die Datenlage klein: Eine placebokontrollierte Crossover-Feldstudie von 2024 untersuchte 34 gesunde Erwachsene über einzelne Sitzungen [49]. Rezeptordaten aus dem Labor lassen sich nicht direkt in klinische Wirkungen übersetzen.
Cannabigerolsäure (CBGA)
Cannabigerolsäure ist die zentrale Säurevorstufe der Phytocannabinoid-Biosynthese, aus der die Pflanze THCA, CBDA und weitere Säuren bildet. Sie hat die Summenformel C22H32O4 und entsteht durch Verknüpfung von Olivetolsäure mit Geranyldiphosphat; Labore bestimmen sie chromatografisch getrennt von ihrer neutralen Form Cannabigerol.
Den ersten Schritt katalysiert eine Geranyltransferase, die Geranyldiphosphat auf Olivetolsäure überträgt; die decarboxylierte Form Olivetol wird dabei nicht angenommen [50]. Aus Cannabigerolsäure bilden die THCA-Synthase und die CBDA-Synthase durch oxidative Cyclisierung THCA beziehungsweise CBDA [51] [42]. Welche Synthase aktiv ist, bestimmt den Chemotyp einer Pflanze [42]. Die Formel C22H32O4 enthält eine Carboxylgruppe mehr als Cannabigerol [52]. Verwechslungsgefahr: Cannabigerolsäure ist die Säure, Cannabigerol das daraus durch Wärme entstehende Neutralprodukt.
Cannabinoide
Cannabinoide sind eine Sammelbezeichnung für Stoffe, die an den Cannabinoid-Rezeptoren CB1 und CB2 wirken oder chemisch mit den Inhaltsstoffen der Hanfpflanze verwandt sind. Man unterscheidet drei Gruppen: Phytocannabinoide aus Pflanzen, Endocannabinoide, die der Körper selbst bildet, und synthetische Cannabinoide aus dem Labor.
Die Nomenklatur der Fachgesellschaft IUPHAR ordnet Δ9-THC, Cannabidiol, Cannabinol und Cannabigerol den Phytocannabinoiden zu und stellt ihnen körpereigene Liganden wie Anandamid und 2-Arachidonoylglycerol gegenüber [8]. Ein typisches Missverständnis: Die chemische und die pharmakologische Zugehörigkeit fallen nicht immer zusammen. Cannabidiol zählt chemisch zu den Phytocannabinoiden, bindet CB1 und CB2 aber nur schwach [43]. Beim Lesen von Studien lohnt deshalb der Blick, welcher Einzelstoff gemeint ist. Aussagen über „Cannabinoide“ insgesamt lassen sich selten auf jede einzelne Substanz übertragen.
Cannabinol (CBN)
Cannabinol ist ein Phytocannabinoid, das überwiegend nicht von der Pflanze gebildet wird, sondern durch oxidativen Abbau von Δ9-THC entsteht, beschleunigt durch Sauerstoff, Licht und Wärme. Es hat die Summenformel C21H26O2 und wird chromatografisch bestimmt; sein Anteil steigt, wenn Pflanzenmaterial Licht, Wärme und Sauerstoff ausgesetzt ist.
Am CB1-Rezeptor löste Cannabinol in Zellversuchen nur eine kleine Antwort aus, deutlich schwächer als Δ9-THC; sein Metabolit 11-Hydroxy-CBN war dagegen ähnlich wirksam [53]. Laborbefund, Tierbefund und Humanbefund sind hier klar zu trennen. Mit der Formel C21H26O2 trägt Cannabinol vier Wasserstoffatome weniger als Δ9-THC [54] [55]. In einer randomisierten Crossover-Studie von 2026 mit 20 Erwachsenen mit Insomnie veränderte Cannabinol den primären Endpunkt, die Wachzeit nach dem Einschlafen, nicht statistisch signifikant [25]. Es war eine Ein-Nacht-Studie mit kleiner Gruppe; ein belegtes Schlafmittel ist Cannabinol damit nicht.
CAPS (Clinician-Administered PTSD Scale)
Strukturiertes klinisches Interview, mit dem geschulte Untersuchende das Vorliegen und die Schwere einer posttraumatischen Belastungsstörung bestimmen. In der aktuellen Fassung CAPS-5 werden 20 Symptome nach Häufigkeit und Intensität erfragt und jeweils auf einer Schwerestufe von 0 bis 4 bewertet; die Summe ergibt einen Gesamtwert von 0 bis 80.
Ein Symptom zählt für die Diagnose, wenn seine Schwere mindestens 2 beträgt; diese Grundregel heißt SEV2 [56]. Die CAPS-5 folgt den Kriterien des DSM-5 [56]. Ihre Validierung 2018 in zwei Stichproben von Veteranen mit 165 und 207 Personen ergab für den Gesamtwert eine Interrater-Reliabilität von 0,91 [56]. Einzelne Items lassen sich gesondert auswerten, etwa B2 für belastende Träume [56]. Die deutsche S3-Leitlinie PTBS nennt die deutsche CAPS-5 als strukturiertes Interview für die Diagnostik [57]. Ein Fragebogen wie die PCL-5 erfasst Symptome, ersetzt das Interview für die Diagnose aber nicht [57].
CB1-Rezeptor
Der CB1-Rezeptor ist ein G-Protein-gekoppelter Rezeptor, über den körpereigene Endocannabinoide und Pflanzenstoffe wie Delta-9-THC wirken und der vor allem an Nervenendigungen vorkommt. Seine Aktivierung wird im Labor über Bindungsversuche, die Hemmung der Adenylatcyclase, die GTP-Bindung an Gi/o-Proteine oder elektrophysiologisch über eine verminderte Transmitterfreisetzung gemessen.
Der Rezeptor wurde 1990 kloniert; schon vorher war bekannt, dass er die Adenylatcyclase pertussistoxin-empfindlich hemmt [58]. Das menschliche Protein umfasst 472 Aminosäuren, das Gen heißt CNR1 [59]. Besonders dicht kommt er in Basalganglien, Hippocampus, Kleinhirn und Großhirnrinde vor, in geringerem Umfang auch in Leukozyten und Hoden [59]. An Synapsen sitzt er überwiegend präsynaptisch [23]. In CB1-Knockout-Mäusen fehlten die meisten, aber nicht alle zentralen Effekte von Delta-9-THC [60]. Bindungsdaten am CB1 belegen für sich keine klinische Wirkung.
CB2-Rezeptor
Der CB2-Rezeptor ist ein G-Protein-gekoppelter Rezeptor des Endocannabinoid-Systems, der vor allem auf Zellen des Immunsystems vorkommt und deren Wanderung und Botenstofffreisetzung beeinflusst. Seine Aktivierung wird wie beim CB1-Rezeptor über Bindungsstudien, die Hemmung der cAMP-Bildung oder die GTP-Bindung an Gi/o-Proteine gemessen, meist in transfizierten Zelllinien oder isolierten Immunzellen.
Munro und Kollegen klonierten 1993 einen Cannabinoidrezeptor, der nicht im Gehirn, sondern in Makrophagen der Randzone der Milz exprimiert war [61]. Das menschliche Protein umfasst 360 Aminosäuren, das Gen heißt CNR2 [62]. Die Annahme, CB2 komme ausschließlich außerhalb des Nervensystems vor, ist überholt: Die IUPHAR-Übersicht nennt Belege für CB2 in einigen Nervenzellen [8]. Die hohe Sequenzähnlichkeit zu CB1 erschwert die Entwicklung selektiver Liganden [13]. Befunde zu CB2 stammen überwiegend aus Zell- und Tiermodellen und sind von klinischen Daten zu trennen.
Chromatografischer Fingerabdruck
Ein chromatografischer Fingerabdruck ist das charakteristische Trennbild eines pflanzlichen Stoffs oder Extrakts, das viele Inhaltsstoffe gleichzeitig als Signalmuster zeigt. Er wird mit Dünnschicht-, Flüssig- oder Gaschromatografie erzeugt und mit einem Referenzbild verglichen, um Identität, Verfälschungen und Veränderungen bei Lagerung zu erkennen.
Grundlage ist das Chromatogramm, die Darstellung des Detektorsignals gegen Zeit oder Volumen [63]. Die EMA-Leitlinie zu Spezifikationen pflanzlicher Arzneimittel von 2022 verlangt einen charakteristischen Fingerabdruck zur Identitätsprüfung, der auch Verfälschungen mit anderen Pflanzen aufdecken kann; in Stabilitätsprüfungen soll er mit dem Ausgangszustand bei Freigabe vergleichbar bleiben [64]. Abgrenzung: Der Fingerabdruck dient der qualitativen Zuordnung, die Gehaltsbestimmung einzelner Marker ist eine eigene quantitative Prüfung. Ein übereinstimmendes Muster belegt Gleichartigkeit der Zubereitung, keine Wirksamkeit.
Cmax und AUC
Cmax und AUC sind Kenngrößen der Arzneistoffkonzentration im zeitlichen Verlauf: Cmax bezeichnet deren höchsten beobachteten Wert, AUC die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve. Bestimmt werden sie aus zeitlich zugeordneten Messwerten, bei Bedarf ergänzt durch Modellrechnungen. Cmax beschreibt die Konzentrationsspitze, AUC die über einen festgelegten Zeitraum integrierte Exposition.
Die AUC ist keine Stoffmenge, sondern das zeitliche Integral einer Konzentration. [38] Angegeben werden muss, ob die Kurve nur bis zum letzten Messzeitpunkt oder einschließlich eines bis unendlich extrapolierten Anteils ausgewertet wurde. [40] Identische AUC-Werte schließen unterschiedliche Spitzenkonzentrationen nicht aus; beide Kenngrößen dienen deshalb getrennt der Beurteilung von Bioäquivalenz. [40] Weder Cmax noch AUC beweist für sich eine größere therapeutische Wirkung. [65]
Cmin
Cmin ist die niedrigste Arzneistoffkonzentration innerhalb eines festgelegten Beobachtungs- oder Zufuhrintervalls. Sie wird durch zeitlich zugeordnete Proben oder anhand eines Konzentrationsverlaufs bestimmt; bei wiederholter intermittierender Zufuhr liegt der Talwert häufig am Intervallende. Für die Interpretation müssen Messmaterial, Zeitpunkt und das Vorliegen eines Fließgleichgewichts bekannt sein.
Die FDA nennt Cmin neben Spitzenkonzentration und Kurvenfläche als Expositionsmaß. [65] Eine kurz vor der nächsten Stoffzufuhr entnommene Probe ist eine Talspiegelprobe, aber nicht unter allen Bedingungen identisch mit dem tatsächlichen Minimum der Kurve. Zeitpunkt und Zufuhrintervall sind daher unverzichtbare Angaben. [66] Ein niedriger Wert bedeutet ohne eine für den betreffenden Stoff nachgewiesene Konzentrations-Wirkungs-Beziehung nicht automatisch fehlende Wirkung. [66]
Crossover-Design (Überkreuzdesign)
Ein Crossover-Design ist ein Studiendesign, in dem dieselben Teilnehmenden verschiedene Behandlungen nacheinander erhalten und dadurch ihre eigene Vergleichsperson sind. Erkennbar ist es an festgelegten Behandlungsperioden und einer Zuteilung zu unterschiedlichen Reihenfolgen, die in randomisierten Varianten zufällig erfolgt. Zwischen den Perioden können behandlungsfreie Abschnitte vorgesehen sein, um fortbestehende Wirkungen zu begrenzen.
Ein Vergleich mit Placebo ist möglich, aber nicht Bestandteil der allgemeinen Definition; auch aktive Behandlungen lassen sich vergleichen. Das Design eignet sich besonders für vorübergehende Wirkungen bei im Untersuchungszeitraum stabilen Erkrankungen. [67] Die Auswertung muss berücksichtigen, dass die Ergebnisse derselben Person zusammenhängen. Übertragungseffekte und zeitliche Veränderungen können den Vergleich beeinträchtigen; eine Pause garantiert nicht, dass frühere Wirkungen vollständig verschwunden sind. [67]
CYP-Enzyme (Cytochrom P450)
CYP-Enzyme sind eine große Familie hämhaltiger Enzyme, die körpereigene Stoffe und zahlreiche Arzneistoffe chemisch umwandeln. Ihre Beteiligung wird etwa durch Stoffwechseluntersuchungen mit einzelnen Enzymen oder menschlichen Leberzellen bestimmt. Sie kommen nicht nur in der Leber, sondern auch in anderen Geweben vor; ihre Aktivität kann die Arzneistoffkonzentration im Körper verändern.
Die CYP-Bezeichnung steht für eine Enzymfamilie, nicht für einen einzigen Abbauweg; für den menschlichen Arzneistoffwechsel ist vor allem eine kleine Zahl einzelner Isoformen maßgeblich. [38] Eine Hemmung oder Induktion kann die Exposition eines anderen Stoffs verändern, wenn dieser vom betreffenden Enzym abhängt. [68] Ein Befund im Reagenzglas reicht nicht automatisch für eine klinische Wechselwirkung: Erreichte Konzentrationen, Anteil des Stoffwechselwegs und Humanbefunde müssen zusammen beurteilt werden. [68]
D
Decarboxylierung
Decarboxylierung ist eine chemische Reaktion, bei der eine Carboxylgruppe als Kohlendioxid abgespalten wird. Bei Phytocannabinoiden wandelt sie die in der Pflanze gebildeten Säuren wie THCA, CBDA und CBGA unter Wärme in die neutralen Formen Δ9-THC, Cannabidiol und Cannabigerol um; gemessen wird sie chromatografisch am Verhältnis von Säure zu Neutralform.
Eine Laborstudie von 2016 erhitzte Extrakte und Reinstoffe bei fünf Temperaturen zwischen 80 und 145 °C bis zu 60 Minuten [69]. Unterhalb von 100 °C war THCA-A in 60 Minuten nicht vollständig umgesetzt [69]. Die Reaktion verlief nicht verlustfrei: Bei 110 °C fehlten in der Bilanz von THCA und Δ9-THC 7,94 %, bei CBDA aus Extrakten 18,05 % [69]. Daraus folgt eine wichtige Unterscheidung beim Lesen von Analysen: Der berechnete Gesamtgehalt (Δ9-THC + 0,877 × THCA) setzt vollständige Umwandlung ohne Verluste voraus und ist deshalb ein rechnerischer Höchstwert [70]. Auch bei Cannabigerol entsteht die Neutralform nicht enzymatisch [46].
Dezentrale Studie
Eine dezentrale Studie ist eine klinische Untersuchung, die Studienabläufe außerhalb des herkömmlichen Studienzentrums organisiert. Erkennbar ist sie etwa an Videokontakten, häuslichen Untersuchungen oder digital übermittelten Messungen. Der Begriff beschreibt den Ort und die Organisation von Abläufen, nicht die Vergleichsbehandlung oder die Zuteilungsmethode; dezentrale Elemente können mit Besuchen im Studienzentrum kombiniert werden.
Dezentral bedeutet weder ausschließlich digital noch ohne medizinische Aufsicht. Das europäische Fachpapier behandelt einzelne dezentrale Elemente als Erweiterung des Studienzentrums, insbesondere um das häusliche Umfeld. [71] Prüfteam und Sponsor behalten ihre jeweiligen Verantwortlichkeiten, auch wenn Dienstleister Aufgaben übernehmen. Entscheidend sind nachvollziehbare Zuständigkeiten, verlässliche Datenerhebung und die Überwachung der Abläufe; bessere Zugänglichkeit garantiert nicht automatisch geringere Belastung oder weniger Protokollabweichungen. [71]
Dravet-Syndrom und Lennox-Gastaut-Syndrom
Zwei seltene, schwere Epilepsiesyndrome des Kindesalters aus der Gruppe der Entwicklungs- und epileptischen Enzephalopathien. Das Dravet-Syndrom beginnt meist im ersten Lebensjahr mit langen, oft durch Fieber ausgelösten Anfällen; das Lennox-Gastaut-Syndrom ist durch tonische Anfälle zusammen mit weiteren Anfallsformen, ein typisches EEG-Muster und eine intellektuelle Beeinträchtigung gekennzeichnet.
Nach der ILAE-Definition von 2022 beginnt das Dravet-Syndrom zwischen 1 und 20 Monaten, typischerweise mit 3 bis 9 Monaten; bei über 80 % findet sich eine Variante im Gen SCN1A [72]. Das Lennox-Gastaut-Syndrom beginnt vor dem 18. Lebensjahr, meist zwischen 18 Monaten und 8 Jahren; tonische Anfälle sind obligat, im EEG zeigen sich langsame Spike-Wave-Komplexe unter 2,5 Hz [73]. In der EU ist Cannabidiol als Arzneimittel Epidyolex seit dem 19. September 2019 für beide Syndrome als Zusatzbehandlung zusammen mit Clobazam ab 2 Jahren zugelassen; die EMA führt es als Orphan-Arzneimittel [44].
Dronabinol
Dronabinol ist die Arzneistoffbezeichnung für Delta-9-Tetrahydrocannabinol mit festgelegter Stereochemie, wie es als Wirkstoff in Arzneimitteln verwendet wird. Identifiziert wird es über die chemische Struktur, nicht über die Herkunft aus einer Pflanze. In Deutschland ist Dronabinol als Rezeptursubstanz verfügbar; die US-amerikanische Zulassung eines Fertigarzneimittels durch die FDA ist davon rechtlich zu unterscheiden.
Die US-Produktinformation beschreibt den Wirkstoff als synthetisch hergestelltes Delta-9-Tetrahydrocannabinol. [74] Die FDA erteilte die ursprüngliche US-Zulassung dieses Fertigarzneimittels am 31. Mai 1985. [75] In Deutschland fällt Dronabinol seit dem 1. April 2024 unter das Medizinal-Cannabisgesetz. [76] [77] Die ABDA dokumentiert Apothekenrezepturen mit Dronabinol. [78] Eine solche Einzelherstellung ist keine Fertigarzneimittelzulassung; US-Anwendungsgebiete werden dadurch nicht zu deutschen Zulassungsgebieten. [79] [26]
Dropout (Studienabbruch)
Ein Dropout ist eine Person, die eine klinische Studie aus beliebigem Grund vor der letzten im Protokoll vorgesehenen Visite verlässt. Man erkennt Dropouts im Flussdiagramm und in den Angaben zum Studienverlauf, wo Abbrüche je Gruppe mit Gründen wie unerwünschten Ereignissen, fehlender Wirkung oder Rücknahme der Einwilligung aufgeführt sind.
ICH E9 definiert den Dropout als Person, die aus beliebigem Grund nicht bis zur letzten vorgesehenen Visite in der Studie bleibt [80]. ICH E9(R1) trennt das Absetzen der zugewiesenen Behandlung, ein interkurrentes Ereignis, vom Rückzug aus der Studie, der fehlende Daten erzeugt [81]. Wer die Behandlung beendet, aber weiter gemessen wird, verursacht also keinen Datenverlust. CONSORT 2025 fordert je Gruppe Verluste und Ausschlüsse nach der Randomisierung mit Gründen (Item 22b) sowie die Angabe, wie fehlende Daten behandelt wurden (Item 21c) [82]. Ungleiche oder behandlungsbezogene Abbrüche zwischen den Gruppen können Ergebnisse verzerren.
E
Effektgröße
Eine Effektgröße ist eine Kennzahl, die das Ausmaß eines Unterschieds oder Zusammenhangs zwischen Gruppen beschreibt, unabhängig davon, ob er statistisch signifikant ist. Sie wird je nach Datenart als mittlere Differenz, standardisierte Mittelwertdifferenz, Risikodifferenz, relatives Risiko oder Odds Ratio angegeben, idealerweise zusammen mit einem Konfidenzintervall.
Effektgröße und p-Wert beantworten verschiedene Fragen; der p-Wert misst nicht die Größe eines Effekts [83]. Das Cochrane-Handbuch unterscheidet Effektmaße für dichotome Daten wie Risikoverhältnis, Odds Ratio und Risikodifferenz von Maßen für stetige Daten wie mittlere und standardisierte Mittelwertdifferenz [84]. Im engeren, sozialwissenschaftlichen Sprachgebrauch meint Effektgröße oft nur standardisierte Maße wie Hedges g [84]. Ob ein Effekt wichtig ist, hängt vom Ausgangsrisiko, vom Endpunkt und von den Präferenzen der Betroffenen ab: Ein Risikoverhältnis von 0,75 kann eine Senkung von 80 auf 60 Prozent oder von 4 auf 3 Prozent bedeuten [84].
Emetogenität
Eigenschaft einer Krebstherapie, ohne vorbeugende Behandlung Erbrechen auszulösen, ausgedrückt als Risikogruppe. Leitlinien ordnen Krebsmedikamente nach dem Anteil der Behandelten, die ohne wirksame Prophylaxe in den ersten 24 Stunden erbrechen, vier Gruppen zu: hoch, moderat, niedrig und minimal emetogen; danach richtet sich die vorbeugende Begleitbehandlung.
Nach dem MASCC/ESMO-Update von 2023 gelten über 90 % als hoch, 30 bis 90 % als moderat, 10 bis 30 % als niedrig und unter 10 % als minimal emetogen [19]. Die Leitlinie stützt sich auf Literatur von Juni 2015 bis Januar 2023 [19]. Grundlage der Einteilung ist das Erbrechen; Übelkeit ist ausdrücklich nicht Teil der Risikoklassifikation [19]. Ein häufiges Missverständnis ist deshalb, Emetogenität als gemeinsames Risiko für Übelkeit und Erbrechen zu lesen. Die Kombination aus Anthrazyklin und Cyclophosphamid bei Brustkrebs gilt als hoch emetogen [19]. In Studien zeigt die Emetogenität, wie stark die untersuchte Gruppe belastet ist.
Enantiomer
Ein Enantiomer ist eines von zwei Stereoisomeren, die sich wie Bild und Spiegelbild verhalten und nicht zur Deckung gebracht werden können. Enantiomere haben in achiraler Umgebung gleiche physikalische Eigenschaften; man unterscheidet sie über die Drehung polarisierten Lichts, chirale Chromatografie oder die Angabe der Konfiguration, etwa R und S.
Voraussetzung ist Chiralität, also die fehlende Deckungsgleichheit mit dem Spiegelbild; ein Molekül, das mit seinem Spiegelbild deckungsgleich ist, hat kein Enantiomer [85] [86]. Rezeptoren sind selbst chiral und unterscheiden daher oft zwischen beiden Formen. In einer Zellstudie von 1992 hemmte der synthetische Agonist WIN 55,212-2 Calciumströme, während sein Enantiomer WIN 55,212-3 inaktiv war [87]. Solche Paare dienen als Kontrolle für eine spezifische Rezeptorbindung. Δ9-THC wird mit der Konfiguration (6aR,10aR) angegeben [55].
Endocannabinoid-System
Das Endocannabinoid-System ist ein körpereigenes Signalsystem aus Cannabinoidrezeptoren, ihren körpereigenen Liganden und den Enzymen, die diese Liganden bilden und abbauen. Untersucht wird es über Rezeptornachweise im Gewebe, Messungen von Anandamid und 2-Arachidonoylglycerol sowie über die Aktivität der Abbauenzyme FAAH und MAGL, häufig ergänzt durch Hemmstoffe oder Knockout-Tiere.
Kernbestandteile sind die Rezeptoren CB1 und CB2, die Liganden Anandamid und 2-AG sowie deren Bildungs- und Abbauenzyme [16]. Anders als klassische Neurotransmitter werden Endocannabinoide bei Bedarf aus Membranlipiden freigesetzt und nicht vorab in Vesikeln gespeichert [16]. Ob weitere Zielstrukturen wie GPR55 oder TRPV1 dazugehören, ist eine Definitionsfrage: Die IUPHAR-Nomenklatur prüft sie anhand fester Kriterien und stuft derzeit keine davon als neuen Cannabinoidrezeptor ein [8]. Beim Lesen von Studien gilt: Veränderte Endocannabinoidspiegel sind ein Biomarker, kein Wirksamkeitsnachweis.
Enge therapeutische Breite
Eine enge therapeutische Breite ist die Eigenschaft eines Arzneistoffs, bei dem wirksame und nicht mehr vertretbar schädliche Konzentrationen dicht beieinanderliegen. Erkennbar wird sie an der Beziehung zwischen Konzentration, erwünschter Wirkung und Toxizität. Bereits vergleichsweise kleine Veränderungen der Exposition können dadurch die Balance zwischen ausreichender Wirkung und unerwünschten Wirkungen verschieben.
Das therapeutische Fenster beschreibt einen Konzentrationsbereich; der therapeutische Index ist dagegen ein Verhältnis von toxischen zu wirksamen Dosen. Beide Begriffe hängen zusammen, sind aber nicht identisch. [38] Die EMA sieht für Arzneistoffe mit enger therapeutischer Breite eine fallbezogene regulatorische Beurteilung und gegebenenfalls strengere Bioäquivalenzgrenzen vor. [40] Beim Lesen von Wechselwirkungsstudien ist deshalb nicht nur die relative Konzentrationsänderung wichtig, sondern auch deren Bedeutung für den jeweiligen Stoff. [68]
Entblindung
Entblindung ist die beabsichtigte oder unbeabsichtigte Aufhebung der Unkenntnis über die Behandlungszuordnung in einer zuvor verblindeten Studie. Erkennbar ist sie an der dokumentierten Freigabe des Zuordnungsschlüssels oder an anderen Belegen, dass Beteiligte ihre Zuordnung erfahren haben. Sie kann planmäßig nach Abschluss der relevanten Auswertungsvorbereitung oder vorzeitig während der Studie erfolgen.
Spürbare Wirkungen können die Zuordnung verraten, sind aber nicht die einzige Ursache einer Entblindung. Eine Vermutung über die erhaltene Behandlung ist noch kein sicherer Nachweis; zudem bedeutet das richtige Erkennen nicht automatisch, dass Ergebnisse verzerrt wurden. [88] Eine notwendige vorzeitige Offenlegung und die planmäßige Freigabe des Schlüssels müssen mit Zeitpunkt und Grund dokumentiert werden. [80]
Entourage-Effekt
Der Entourage-Effekt bezeichnete ursprünglich die Verstärkung des Endocannabinoids 2-Arachidonoylglycerol durch Begleitlipide, die allein an Cannabinoid-Rezeptoren unwirksam sind. Heute steht der Begriff meist für die Hypothese, dass Pflanzenstoffe in Kombination anders wirken als ein Einzelstoff; geprüft wird das mit Kombinationsversuchen gegen ein Additivitätsmodell.
Der Begriff stammt aus einer Arbeit von 1998: Zwei Glycerolester banden selbst nicht an CB1 oder CB2, verstärkten aber die Wirkung von 2-Arachidonoylglycerol [89]. Eine Übersicht von 2011 übertrug das Konzept auf Wechselwirkungen zwischen Phytocannabinoiden und Terpenoiden [90]. In Zellversuchen veränderten Terpenoide die Wirkung von Δ9-THC an CB1 und CB2 nicht [91] [92]. Eine Übersichtsarbeit von 2024 kennt keine klinische Studie, die eigens zur Prüfung des Effekts angelegt wurde, und wertet die Hypothese als unbewiesen [93]. Der Begriff beschreibt also eine Hypothese, keinen belegten Mechanismus.
Entwicklungs- und epileptische Enzephalopathie
Gruppe schwerer Epilepsien, bei denen sowohl die epileptische Aktivität als auch eine zugrunde liegende Entwicklungsstörung zur Beeinträchtigung von Kognition und Verhalten beitragen. Erkannt wird sie an meist früh beginnenden, häufigen Anfällen, ausgeprägten EEG-Auffälligkeiten und einer verzögerten oder rückläufigen Entwicklung, die nach den Kriterien der Internationalen Liga gegen Epilepsie eingeordnet werden.
Die ILAE-Klassifikation von 2017 trennt zwei Anteile: Bei einer epileptischen Enzephalopathie trägt die epileptische Aktivität selbst zur Beeinträchtigung bei, bei einer Entwicklungsenzephalopathie besteht die Entwicklungsstörung auch unabhängig davon; bei der DEE wirken beide zusammen [94]. Das Dravet-Syndrom gehört nach der ILAE-Syndromdefinition von 2022 zu den DEE [72], ebenso das Lennox-Gastaut-Syndrom [73]. Beim Lesen von Studien ist wichtig, dass Ergebnisse für ein einzelnes Syndrom nicht automatisch für die ganze Gruppe gelten. Arzneimittelzulassungen beziehen sich auf konkrete Syndrome, nicht auf den Oberbegriff [44].
Enzymhemmung und Enzyminduktion
Enzymhemmung und Enzyminduktion sind gegensätzliche Veränderungen einer Enzymaktivität: Hemmung vermindert sie durch einen hemmenden Stoff, Induktion erhöht sie, im Arzneistoffwechsel meist durch verstärkte Enzymbildung. Erfasst werden beispielsweise Umsatzraten oder Veränderungen der Enzymexpression. Beide Vorgänge können beeinflussen, wie schnell ein anderer Arzneistoff umgewandelt wird und welche Konzentrationen dabei entstehen.
Hemmung ist nicht stets sofort reversibel; sie kann auch zeitabhängig auftreten. Induktion entwickelt sich gewöhnlich verzögert, weil sich die Menge beteiligter Enzyme verändern muss. [68] Die Kurzformel, dass Hemmung jede Wirkung verstärke und Induktion jede Wirkung abschwäche, ist falsch: Auch die Bildung aktiver Metaboliten kann betroffen sein. [38] Außerdem kann derselbe Stoff zugleich hemmen und induzieren; der Nettoeffekt hängt dann unter anderem vom zeitlichen Verlauf ab. [68]
Evidenzgrad
Ein Evidenzgrad ist eine Einstufung wissenschaftlicher Belege nach einem ausdrücklich benannten Bewertungssystem. Erkennbar ist er an einer zugehörigen Stufe und den Kriterien des verwendeten Systems, etwa der Studienart. Ohne diese Angabe bleibt die Bedeutung unklar, weil eine reine Rangfolge von Studiendesigns nicht dasselbe ausdrückt wie die Vertrauenswürdigkeit einer konkreten Effektaussage.
Die Verfahrensordnung des G-BA ordnet beispielsweise systematische Übersichten randomisierter Studien der Stufe Ia und einzelne randomisierte Studien der Stufe Ib zu. [95] Das ist kein abschließendes Qualitätsurteil: Durchführung, Verzerrungsrisiko und Eignung für die Forschungsfrage müssen zusätzlich geprüft werden. [35] Eine Tabelle mit der Überschrift Evidenzgrad, die lediglich das Studiendesign nennt, liefert deshalb noch keine GRADE-Bewertung oder Aussage zur deutschen Kategorie Beleg, Hinweis oder Anhaltspunkt. [35]
Exposition
Die pharmakokinetische Exposition ist die Belastung des Körpers mit einem Arzneistoff, beschrieben durch dessen Konzentrationen und deren zeitlichen Verlauf. Sie wird beispielsweise anhand der Spitzenkonzentration oder der Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve erfasst. Entscheidend ist, welcher Stoff in welchem biologischen Material und über welchen Zeitraum gemessen wurde.
Exposition ist weder eine Wirkungsangabe noch einfach die zugeführte Stoffmenge. Die FDA verwendet den Begriff in ihrer Leitlinie allerdings weiter und zählt auch die Dosis zu möglichen Expositionsmaßen. [65] In pharmakokinetischen Vergleichen erlauben Konzentrationsmessungen die genauere Beschreibung der tatsächlich erreichten Belastung. [65] Gleiche Gesamtfläche unter der Kurve bedeutet nicht zwangsläufig gleiche Spitzenkonzentration oder denselben zeitlichen Verlauf; deshalb werden diese Kenngrößen getrennt beurteilt. [40]
F
FAAH (Fettsäureamid-Hydrolase)
Die Fettsäureamid-Hydrolase ist ein membrangebundenes Enzym, das Anandamid und verwandte Fettsäureamide hydrolytisch spaltet und so deren Signal beendet. Ihre Aktivität wird im Labor über den Umsatz markierter Substrate gemessen; die Wirkung von Hemmstoffen erkennt man an steigenden Spiegeln von Anandamid und anderen Fettsäureamiden.
Cravatt und Kollegen klonierten das Enzym 1996 und zeigten, dass es neben Oleamid auch Anandamid zu Arachidonsäure abbaut [96]. FAAH spaltet 2-AG zwar im Reagenzglas, im Mäusehirn geht dessen Abbau aber überwiegend auf MAGL, ABHD6 und ABHD12 zurück [22]. FAAH-Hemmstoffe zeigten in Tiermodellen schmerz- und entzündungshemmende Aktivität [97]. 2016 entwickelte sich in einer Phase-1-Studie mit dem Hemmstoff BIA 10-2474 in der höchsten Dosisstufe bei drei von vier dokumentierten Teilnehmenden ein akutes neurologisches Syndrom, eine Person wurde hirntot [97]. Der Mechanismus blieb in der Publikation ungeklärt.
Fachinformation
Die Fachinformation ist die gesetzlich geregelte Arzneimittelinformation für Fachkreise, deren Angaben mit den im Zulassungsverfahren genehmigten Merkmalen des konkreten Arzneimittels übereinstimmen müssen. Erkennbar ist sie an einem festen Abschnittsschema mit Angaben unter anderem zu Zusammensetzung, Anwendungsgebieten, Gegenanzeigen, Wechselwirkungen und pharmakologischen Eigenschaften. Sie ist von der für Patientinnen und Patienten bestimmten Packungsbeilage zu unterscheiden.
In Deutschland regelt das Arzneimittelgesetz Inhalt und Bereitstellung der Fachinformation. [98] Die europäische Leitlinie erläutert das verbindliche Schema der Zusammenfassung der Arzneimittelmerkmale. [99] Bei Studienvergleichen ist wichtig, auf welches Präparat, welche Zielgruppe und welchen Informationsstand sich die Angaben beziehen. [99] Eine beschriebene Wechselwirkung oder ein Anwendungsgebiet gilt nicht allein wegen eines ähnlichen Stoffnamens unverändert für andere Zubereitungen; die Fachinformation ist präparatespezifisch. [98]
First-Pass-Effekt (präsystemischer Stoffwechsel)
Der First-Pass-Effekt ist die präsystemische Umwandlung eines Stoffs, bevor dieser unverändert den allgemeinen Blutkreislauf erreicht. Sein Ausmaß wird unter anderem durch Vergleiche von Konzentrationsverläufen und die Untersuchung beteiligter Stoffwechselwege erfasst. Bei oral zugeführten Stoffen tragen besonders Darmwand und Leber dazu bei; die Aufnahme aus dem Darm allein bestimmt deshalb nicht die systemische Bioverfügbarkeit.
Der Begriff meint nicht einfach jede spätere Passage durch die Leber, sondern die Umwandlung vor dem ersten Erreichen des allgemeinen Kreislaufs. [38] Dadurch kann weniger unveränderter Ausgangsstoff verfügbar sein, obwohl die Aufnahme aus dem Darm weitgehend erfolgt. [38] Eine Umwandlung bedeutet außerdem nicht zwangsläufig Inaktivierung: Die behördliche US-Produktinformation zu Dronabinol beschreibt auch die Bildung eines pharmakologisch aktiven Metaboliten. [74]
Fließgleichgewicht (Steady State)
Das pharmakokinetische Fließgleichgewicht ist ein Zustand, in dem sich bei unveränderter regelmäßiger Stoffzufuhr Aufnahme und Elimination über ein vollständiges Intervall ausgleichen. Erkennbar ist es daran, dass sich der Konzentrationsverlauf von Intervall zu Intervall wiederholt. Dabei können die Konzentrationen innerhalb jedes Intervalls weiterhin zwischen Spitzen- und Talwerten schwanken.
Fließgleichgewicht bedeutet nicht automatisch eine durchgehend konstante Blutkonzentration. Bei intermittierender Zufuhr wiederholt sich vielmehr das Muster der Schwankungen. [100] Unter vereinfachten Bedingungen linearer Kinetik gilt der Zustand nach ungefähr vier bis fünf maßgeblichen Halbwertszeiten als weitgehend erreicht. [100] Das ist eine Näherung, kein universelles Zeitgesetz: Änderungen der Zufuhr oder der Ausscheidungsbedingungen verändern den Verlauf. Konzentrationsvergleiche müssen deshalb berücksichtigen, ob bereits ein Fließgleichgewicht vorlag. [66]
Frühe Nutzenbewertung (AMNOG)
Die frühe Nutzenbewertung ist das gesetzlich geregelte deutsche Verfahren zur Beurteilung des Zusatznutzens erstattungsfähiger Arzneimittel mit neuen Wirkstoffen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie. Sie ist an einem veröffentlichten Bewertungsdossier, einer Nutzenbewertung und dem anschließenden Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses erkennbar. Bewertet werden insbesondere patientenrelevante Vor- und Nachteile sowie Ausmaß und Aussagesicherheit eines möglichen Zusatznutzens.
Der G-BA führt die Nutzenbewertung seit dem 1. Januar 2011 auf Grundlage des Arzneimittelmarktneuordnungsgesetzes durch. [101] Er kann die wissenschaftliche Bewertung selbst vornehmen oder unter anderem das IQWiG beauftragen; den Beschluss fasst der G-BA. [29] Das Verfahren ist von der Arzneimittelzulassung zu trennen und bildet eine Grundlage für den Erstattungsbetrag. [101] Kein belegter Zusatznutzen ist etwas anderes als ein nachgewiesener geringerer Nutzen; die Rechtsverordnung führt beide Ergebnisse als getrennte Kategorien. [102]
G
G-Protein-gekoppelter Rezeptor (GPCR)
Ein G-Protein-gekoppelter Rezeptor ist ein Membranrezeptor aus einer einzigen Proteinkette mit sieben Transmembranabschnitten, der ein Signal von außerhalb der Zelle über ein G-Protein ins Zellinnere weitergibt. Seine Aktivierung erkennt man an Folgeprozessen wie der GTP-Bindung an das G-Protein, einer veränderten cAMP-Bildung oder der Bindung von Arrestin, die in Zell- oder Membranversuchen gemessen werden.
Beim Menschen sind rund 800 GPCR beschrieben, etwa die Hälfte davon dient der Sinneswahrnehmung, vor allem dem Riechen [103]. Nach der IUPHAR-Leitlinie zu Signalbias wirkt rund ein Drittel der von der FDA zugelassenen Arzneistoffe über GPCR [104]. CB1 signalisiert vorwiegend über das hemmende G-Protein Gi [105]. Ein häufiges Missverständnis: GPCR übertragen Signale nicht nur über G-Proteine, sondern auch über Arrestine und Rezeptorkinasen [104]. Abzugrenzen sind ionotrope Rezeptoren wie TRPV1 oder der GABA-A-Rezeptor, die selbst einen Ionenkanal bilden. Ein einzelner Messweg beschreibt deshalb nie das gesamte Verhalten eines Rezeptors.
GABA (γ-Aminobuttersäure)
GABA ist eine Aminosäure, die im zentralen Nervensystem als hemmender Neurotransmitter wirkt und die Erregbarkeit der empfangenden Nervenzelle senkt. Ihre Wirkung wird elektrophysiologisch als inhibitorischer postsynaptischer Strom gemessen, der über ionotrope GABA-A-Rezeptoren oder über metabotrope GABA-B-Rezeptoren vermittelt wird.
GABA-A-Rezeptoren sind Chloridkanäle, die den Hauptteil der schnellen hemmenden Signalübertragung im zentralen Nervensystem tragen; sie bestehen aus fünf Untereinheiten, die aus einer Familie von 19 Genprodukten stammen [106]. GABA-B-Rezeptoren sind dagegen G-Protein-gekoppelte Rezeptoren [103]. Für das Endocannabinoid-System ist GABA zentral, weil CB1 im Hippocampus vor allem auf hemmenden GABA-Interneuronen sitzt und deren Freisetzung drosselt [107]. Daraus folgt eine häufig übersehene Konsequenz: Weniger GABA bedeutet weniger Hemmung, sodass ein Netzwerk insgesamt erregter werden kann.
Gesamtgehalt
Der Gesamtgehalt ist ein berechneter Analysenwert, der die neutrale Form eines Phytocannabinoids und ihre Säurevorstufe zu einer Größe zusammenfasst, etwa Δ9-THC und THCA zu „total Δ9-THC“. Er wird aus den getrennt gemessenen Massenanteilen mit einem Umrechnungsfaktor für die abgespaltene Carboxylgruppe berechnet.
Das NIST rechnet in seinem Laborvergleich von 2024 mit 226 registrierten Laboren nach der Formel total Δ9-THC = Δ9-THC + 0,877 × THCA und weist Δ9-THC, THCA und den Gesamtwert getrennt aus [70]. Der Faktor 0,877 entspricht dem Verhältnis der Molmassen von 314,5 und 358,5 g/mol [55] [108]. Häufiges Missverständnis: Der Gesamtgehalt ist kein gemessener Gehalt an Δ9-THC, sondern die theoretische Obergrenze bei vollständiger, verlustfreier Decarboxylierung. Reale Umwandlungen verlieren einen Teil [69]. Beim Vergleich von Analysen ist deshalb zu prüfen, ob neutraler Gehalt oder Gesamtgehalt angegeben ist.
GPR55
GPR55 ist ein G-Protein-gekoppelter Rezeptor der Klasse A, für den Lysophosphatidylinositol als körpereigener Ligand vorgeschlagen wurde und an dem einige Cannabinoidliganden in Zellversuchen wirken. Seine Aktivierung wird in transfizierten Zellen über GTP-Bindung, Kalziumsignale, die Phosphorylierung von ERK oder die Bindung von Arrestin gemessen.
Ryberg und Kollegen beschrieben GPR55 2007 als möglichen neuen Cannabinoidrezeptor, der an Gα13 koppelt [109]. Im selben Jahr identifizierten Oka und Kollegen Lysophosphatidylinositol als spezifischen Liganden; Cannabinoidliganden lösten in ihrem System keine ERK-Antwort aus [110]. Die IUPHAR-Nomenklatur hält die Daten für zu widersprüchlich, um GPR55 als Cannabinoidrezeptor einzustufen; eine Bezeichnung als „CB3“ ist nicht anerkannt [8]. Die IUPHAR-Datenbank führt Messsystem, Signalweg und Signalbias als mögliche Gründe der Widersprüche an [111]. Beim Lesen von Studien lohnt deshalb der Blick auf Zelltyp und Messgröße.
GRADE
GRADE ist ein strukturiertes Verfahren zur Bewertung der Vertrauenswürdigkeit eines Gesamtkörpers wissenschaftlicher Evidenz für ein bestimmtes Ergebnis. Erkennbar ist es an endpunktbezogenen Einstufungen als hoch, moderat, niedrig oder sehr niedrig und an dokumentierten Gründen für diese Einstufung. Bewertet wird das Vertrauen in eine Effektaussage, nicht lediglich die Studienart oder die statistische Signifikanz.
Eine Herabstufung kann durch Verzerrungsrisiken, widersprüchliche Ergebnisse, indirekte Evidenz, unpräzise Schätzungen oder Publikationsbias begründet sein. [112] Randomisierte Evidenz beginnt im klassischen Vorgehen hoch, nicht randomisierte Evidenz niedrig; Auf- und Abwertungen sowie Varianten mit gesonderter Bewertung nicht randomisierter Studien sind möglich. [112] Die Vertrauenswürdigkeit der Evidenz ist von der Stärke einer Handlungsaussage zu unterscheiden. Die deutschen Kategorien Beleg, Hinweis und Anhaltspunkt sind keine bloßen Übersetzungen der GRADE-Stufen. [113] [35]
H
Halbwertszeit
Die pharmakokinetische Halbwertszeit ist die Zeitspanne, in der die Konzentration eines Stoffs in einer bezeichneten Phase und einem bestimmten biologischen Material auf die Hälfte sinkt. Sie wird aus dem zeitlichen Konzentrationsabfall geschätzt. Bei mehrphasigen Verläufen müssen beispielsweise Verteilungsphase und terminale Phase unterschieden werden; eine einzelne Halbwertszeit beschreibt dann nicht den gesamten Verlauf.
Eine konstante, konzentrationsunabhängige Halbwertszeit setzt einen linearen kinetischen Prozess voraus. [38] Die terminale Halbwertszeit hängt gewöhnlich gemeinsam von Ausscheidungsleistung und Verteilung ab; bei besonders langsamer Aufnahme kann stattdessen die Aufnahme den terminalen Abfall bestimmen. [114] Sie ist deshalb weder ein unveränderliches Stoffmerkmal noch gleichbedeutend mit der Wirkdauer. [38] Beim Vergleich von Studien sind die ausgewertete Phase, das Probenmaterial und die Beobachtungsdauer entscheidend. [114]
Heterogenität und I²
Heterogenität bezeichnet in einer Meta-Analyse Unterschiede zwischen den Effekten der eingeschlossenen Studien, die über den Zufall hinausgehen. I² ist eine Kennzahl dafür: der Anteil der Variabilität der Effektschätzer, der auf Heterogenität statt auf Stichprobenfehler zurückgeht. Man liest I² in Prozent, meist im Forest-Plot neben dem Q-Test und Tau².
I² berechnet sich als 100 Prozent mal Q minus Freiheitsgrade, geteilt durch Q [115]. Higgins und Kollegen ordneten 25, 50 und 75 Prozent vorsichtig als niedrig, mittel und hoch ein [115]; das Cochrane-Handbuch nennt überlappende Bereiche, etwa 0 bis 40 Prozent als möglicherweise unbedeutend und 75 bis 100 Prozent als beträchtlich, und warnt vor starren Schwellen [116]. I² ist ein relativer Anteil, kein Maß für die absolute Streuung der wahren Effekte; diese beschreiben Tau² und Prädiktionsintervalle [116]. Bei wenigen Studien ist I² sehr unsicher, und ein nicht signifikanter Heterogenitätstest belegt keine Homogenität [116].
Heterologes Expressionssystem
Ein heterologes Expressionssystem ist eine Zelle oder Zelllinie, die ein artfremdes oder sonst nicht gebildetes Protein, etwa einen menschlichen Rezeptor, herstellt, weil dessen Gen künstlich eingebracht wurde. Erkennbar ist es in Methodenteilen an Angaben wie „transfiziert“ oder „stabil exprimierend“; Kontrollzellen ohne das eingebrachte Gen zeigen, ob ein Effekt vom Zielprotein ausgeht.
Häufig genutzt werden HEK293-Zellen, die fremde Proteine effizient bilden und weitgehend korrekt verarbeiten [117]. Ein Beispiel: Santiago und Kollegen prüften 2019 sechs Terpenoide an AtT20-Zellen mit menschlichen CB1- oder CB2-Rezeptoren und fanden keine Veränderung der Delta-9-THC-Wirkung [91]. Vorteil ist die isolierte Prüfung eines Ziels. Nachteil: Expressionssysteme haben oft sehr hohe Rezeptorzahlen, sodass Partialagonisten dort als volle Agonisten erscheinen können [7]. Ergebnisse sind Laborbefunde und keine Aussagen über Wirkungen beim Menschen.
5-HT1A-Rezeptor
Der 5-HT1A-Rezeptor ist ein G-Protein-gekoppelter Serotoninrezeptor, der über Gi/o-Proteine die Adenylatcyclase hemmt. Er kommt unter anderem in den Raphe-Kernen des Hirnstamms als Autorezeptor und im Hippocampus vor; seine Aktivierung wird über die Verdrängung markierter Liganden, die GTP-Bindung oder sinkende cAMP-Spiegel gemessen.
Das menschliche Gen heißt HTR1A; die IUPHAR-Datenbank führt den Rezeptor in der dorsalen Raphe als Autorezeptor mit hemmender Rückkopplung [118]. Russo und Kollegen beschrieben Cannabidiol 2005 am klonierten menschlichen Rezeptor als Agonisten mit mäßiger Affinität [119]. Cascio und Kollegen fanden 2010 in Membranen aus Mäusehirn für Cannabigerol dagegen eine antagonistische Wirkung mit einer scheinbaren KB von 51,9 Nanomol pro Liter [48]. Beide Befunde stammen aus Labormodellen. Ob die im Körper erreichten Konzentrationen für eine Wirkung am 5-HT1A-Rezeptor ausreichen, klären nur pharmakokinetische und klinische Humanstudien.
11-Hydroxy-CBN
11-Hydroxy-CBN ist ein Metabolit von Cannabinol, der im Körper durch Hydroxylierung am Kohlenstoffatom 11 entsteht, analog zu 11-Hydroxy-THC aus Δ9-THC. Es wird mit Flüssigchromatografie und Massenspektrometrie in Blut und Gewebe gemessen und in Zellversuchen über seine Aktivität an Cannabinoid-Rezeptoren charakterisiert.
In Zellen mit menschlichem CB1-Rezeptor wirkte 11-Hydroxy-CBN als Partialagonist: Die maximale Antwort lag bei 75 % gegenüber 72 % für Δ9-THC, die Wirkstärke war etwas geringer (pEC50 6,0 gegenüber 6,4) [53]. Cannabinol selbst erreichte nur 29 % [53]. Dieselbe Arbeit zeigte bei Ratten, dass der Metabolit im Gehirn auftritt [53]. Auch 11-Hydroxy-THC gilt als aktiver Metabolit [120]. Aus dieser Arbeit folgen keine klinischen Effekte beim Menschen; Rezeptoraktivität ist keine klinische Wirkung.
I
In vitro, in vivo, ex vivo
In vitro, in vivo und ex vivo geben an, wo ein Versuch stattfindet: in vitro außerhalb eines lebenden Organismus, etwa an Zellen, Membranen oder Enzymen, in vivo im lebenden Organismus, ex vivo an Gewebe oder Zellen, die einem Organismus entnommen und danach untersucht werden. Welches Modell verwendet wurde, steht im Methodenteil einer Studie.
Die medizinische Schlagwortliste MeSH beschreibt In-vitro-Verfahren als Methoden, die Reaktionen und Prozesse unter künstlichen Bedingungen außerhalb des lebenden Organismus untersuchen [121]. Die Stufen ergänzen einander, ersetzen einander aber nicht. Eine Übersicht von 2010 hält fest, dass Tierstudien nicht mit ausreichender Sicherheit vorhersagen, was beim Menschen geschieht; von hoch zitierten Tierstudien ließ sich etwa ein Drittel in randomisierten Humanstudien übertragen [122]. Rezeptoraffinität in vitro ist daher keine klinische Wirkung. Ex vivo bedeutet nicht automatisch menschliches Gewebe; die Herkunft der Probe ist stets anzugeben.
Indikation
Eine Indikation ist die medizinisch begründete Zuordnung einer diagnostischen, vorbeugenden oder therapeutischen Maßnahme zu einer Erkrankung oder gesundheitlichen Situation. Sie wird durch das Behandlungsziel, die Zielerkrankung und die betreffende Personengruppe konkretisiert. Bei Arzneimitteln ist die behördlich zugelassene Indikation der in der Fachinformation festgelegte Teil dieser möglichen medizinischen Einsatzgebiete.
Indikation und zugelassene Indikation sind nicht vollständig gleichbedeutend. Die europäische Fachinformationsleitlinie unterscheidet therapeutische, vorbeugende und diagnostische Anwendungsgebiete und verlangt gegebenenfalls eine genaue Zielpopulation. [99] Der G-BA bezeichnet einen Einsatz außerhalb genehmigter Anwendungsgebiete oder Patientengruppen als Off-Label-Use. [123] Wenn eine Studie einen Stoff bei einer bestimmten Erkrankung untersucht, belegt das daher zunächst nur das untersuchte Forschungsgebiet; eine entsprechende behördliche Zulassung folgt daraus nicht. [123]
Inflammasom
Ein Inflammasom ist ein im Zellinneren gebildeter Multiproteinkomplex des angeborenen Immunsystems, der Caspase-1 aktiviert und dadurch die Freisetzung der Entzündungsbotenstoffe Interleukin-1β und Interleukin-18 ermöglicht. Nachweisen lässt es sich über aktive Caspase-1, gespaltenes Interleukin-1β oder gespaltenes Gasdermin D sowie mikroskopisch über zusammengelagerte ASC-Komplexe.
Martinon, Burns und Tschopp prägten den Begriff 2002 für einen Komplex, der entzündliche Caspasen aktiviert [124]. Ein intensiv erforschtes Beispiel ist das NLRP3-Inflammasom aus dem Sensor NLRP3, dem Adapter ASC und dem Effektor Caspase-1 [125]. Die Aktivierung verläuft meist zweistufig: Ein Primingsignal steigert die Bildung der Bestandteile, ein zweites Signal löst den Zusammenbau aus [125]. Neben der Zytokinfreisetzung kann der Komplex über Gasdermin D einen entzündlichen Zelltod auslösen, die Pyroptose [125]. Abzugrenzen ist der Begriff von Entzündung allgemein: Ein Inflammasom ist ein definierter Signalkomplex, kein Krankheitszustand.
Insomnia Severity Index (ISI)
Kurzer Selbstauskunftsfragebogen, mit dem Betroffene Schwere, Folgen und Belastung ihrer Schlafprobleme einschätzen. Sieben Fragen werden jeweils von 0 bis 4 bewertet und zu einem Gesamtwert von 0 bis 28 addiert; höhere Werte bedeuten stärkere Beschwerden, und feste Wertebereiche ordnen keine, unterschwellige, mittelgradige oder schwere Insomnie zu.
Validiert wurde der Fragebogen 2001 an 145 Patientinnen und Patienten einer Schlafambulanz und an 78 älteren Teilnehmenden einer Therapiestudie [126]. Die Wertebereiche lauten 0–7 keine, 8–14 unterschwellige, 15–21 mittelgradige und 22–28 schwere Insomnie [127]. Ein Einschlusskriterium ab 15 Punkten verlangt deshalb mindestens mittelgradige Beschwerden [127]. In einer Stichprobe aus der Allgemeinbevölkerung mit 959 Personen erkannte ein Grenzwert von 10 Punkten Insomniefälle mit 86,1 % Sensitivität und 87,7 % Spezifität [127]. Der ISI misst erlebte Beschwerden, keine Schlafstadien, und ersetzt keine klinische Diagnose.
Insomnie
Schlafstörung mit Beschwerden beim Einschlafen, beim Durchschlafen oder mit zu frühem Erwachen, die mit einer Beeinträchtigung von Leistungsfähigkeit oder Befinden am Tag einhergeht. Erkannt wird sie klinisch über Art, Häufigkeit und Dauer der Beschwerden und ihre Folgen am Tag; Schlaftagebücher und Fragebögen wie der Insomnia Severity Index ergänzen die Erhebung, eine Polysomnografie ist nur bei besonderen Fragestellungen vorgesehen.
Die deutsche S3-Leitlinie von 2025 setzt für die Insomnie nach ICD-10 eine Dauer von mindestens einem Monat an [10]. Für die chronische Insomnie nach ICD-11 müssen die Beschwerden mindestens mehrmals pro Woche über mindestens drei Monate bestehen [10]. Ein häufiges Missverständnis: Eine bestimmte Einschlafdauer in Minuten ist kein Diagnosekriterium, quantitative Grenzwerte sind nicht erforderlich [10]. Beim Lesen von Studien lohnt der Blick darauf, ob Teilnehmende nach klinischer Diagnose oder nur über einen Fragebogenwert eingeschlossen wurden. Die objektiv messbaren Unterschiede zu gesunden Kontrollpersonen fallen nach der S3-Leitlinie geringer aus, als die subjektiven Angaben erwarten lassen [10].
Intention-to-treat-Auswertung (ITT)
Eine Intention-to-treat-Auswertung ist eine Auswertung randomisierter Studien, die alle randomisierten Personen entsprechend ihrer ursprünglichen Gruppenzuweisung berücksichtigt, unabhängig von der tatsächlich erhaltenen Behandlung. Erkennbar ist ihre Umsetzung an den eingeschlossenen Personen, ihrer Analysezuordnung und der Behandlung fehlender Ergebnisse. Sie zielt auf den Effekt der Zuweisung und nicht allein auf die Wirkung bei vollständiger Protokollbefolgung.
Das Prinzip verlangt auch die weitere Ergebniserfassung nach einem Behandlungsabbruch; fehlende Messwerte erzeugt es nicht. Annahmen und Verfahren für fehlende Daten bleiben deshalb entscheidend. [81] Der vollständige Analysesatz nach ICH E9 ist nicht zwingend identisch mit allen Randomisierten, weil eng begründete Ausschlüsse zulässig sind. [80] Das IQWiG lässt Ergebnisse in der Regel unberücksichtigt, wenn mehr als 30 Prozent der einzuschließenden Personen in der Auswertung fehlen. [35] Die Bezeichnung ITT ersetzt daher nicht die Prüfung des Teilnehmerflusses.
Inter-Scorer-Reliabilität
Inter-Scorer-Reliabilität ist das Maß, in dem unabhängige Auswertende dieselbe Aufzeichnung übereinstimmend bewerten, etwa bei der Zuordnung von Schlafstadien in der Polysomnografie. Sie wird als prozentuale Übereinstimmung, als zufallskorrigierter Kappa-Koeffizient oder bei stetigen Größen als Intraklassen-Korrelationskoeffizient angegeben.
Die Inter-Scorer-Reliabilität begrenzt, wie genau ein Gerät gegenüber einer manuell ausgewerteten Referenz überhaupt erscheinen kann. Im Programm der American Academy of Sleep Medicine stimmten über 2.500 Auswertende bei 1.800 Epochen zu 82,6 Prozent mit dem Mehrheitsurteil überein; am niedrigsten lag die Übereinstimmung für N1 mit 63,0 und für N3 mit 67,4 Prozent [128]. Für Intraklassen-Korrelationskoeffizienten gelten Werte unter 0,5 als gering und über 0,9 als exzellent; bewertet werden soll das Konfidenzintervall, und Modell, Typ und Definition sind anzugeben [129]. Abzugrenzen ist die Test-Retest-Reliabilität wiederholter Messungen.
Interessenkonflikt
Ein Interessenkonflikt ist eine Situation, in der ein zusätzliches Interesse das fachliche Urteil über ein vorrangiges Ziel wie Patientensicherheit oder die Gültigkeit von Forschung beeinflussen könnte. Erkennbar wird er durch offengelegte Beziehungen oder andere relevante Umstände, etwa finanzielle Verbindungen. Er beschreibt eine mögliche Einflussnahme und nicht bereits den Nachweis, dass ein Ergebnis tatsächlich verzerrt ist.
Neben finanziellen Beziehungen können persönliche Beziehungen, wissenschaftliche Konkurrenz und intellektuelle Überzeugungen relevant sein. [130] Offenlegung schafft Transparenz, beseitigt einen Konflikt aber nicht. Eine Übersicht von 2017 mit 75 eingeschlossenen Arbeiten fand bei industriefinanzierten Untersuchungen häufiger günstige Wirksamkeitsergebnisse und Schlussfolgerungen. [131] Diese gruppenbezogene Beobachtung beweist keine Verfälschung einer bestimmten Studie; entscheidend bleiben die konkrete Rolle des Geldgebers bei Planung, Durchführung und Auswertung, die CONSORT 2025 (Item 5a) offenzulegen verlangt. [82]
Intervention
Eine Intervention ist eine gezielt eingesetzte Maßnahme, deren Auswirkungen eine Studie untersucht. Erkennbar ist sie an einer nachvollziehbaren Beschreibung dessen, was die Teilnehmenden erhalten oder durchlaufen, einschließlich Bestandteilen, Durchführung und Dauer. Sie kann ein Arzneimittel, ein technisches Verfahren oder eine Verhaltensmaßnahme sein; ein Wirkstoffname allein beschreibt sie meist nicht ausreichend.
Auch eine aktive Vergleichsbehandlung ist eine Intervention. Für die Übertragbarkeit von Ergebnissen sind unter anderem die genaue Ausgestaltung, beteiligtes Personal, Begleitmaßnahmen und der Durchführungskontext wichtig. [132] Deshalb untersuchen Studien mit gleichem Wirkstoffnamen nicht automatisch dieselbe Intervention. Eine Beobachtungsstudie kann Behandlungsfolgen untersuchen, ohne die Behandlung durch das Studienverfahren selbst zuzuteilen; diese Zuteilung kennzeichnet dagegen eine interventionelle Studie. [36]
Inverser Agonist
Ein inverser Agonist ist ein Ligand, der durch seine Bindung den Anteil aktiver Rezeptoren verringert und so die spontane Grundaktivität unter das Ausgangsniveau senkt. Erkennbar ist er nur in Systemen mit konstitutiver Rezeptoraktivität: Dort senkt er die Basalantwort, etwa die GTP-Bindung, während ein neutraler Antagonist sie unverändert lässt.
Die IUPHAR-Nomenklatur definiert inverse Agonisten über die Verringerung aktiver Rezeptorkonformationen; Voraussetzung ist, dass ein Teil der Rezeptoren auch ohne Agonist aktiv ist [7]. Rimonabant und verwandte CB1-Liganden aktivieren den Rezeptor allein nicht, lösen in manchen Geweben aber Antworten aus, die denen eines Agonisten entgegengesetzt sind; das kann eine verminderte spontane Kopplung des Rezeptors widerspiegeln [8]. Wichtig beim Lesen von Studien: Ob inverser Agonismus sichtbar wird, hängt vom Ausmaß der Grundaktivität im Messsystem ab. Befunde aus transfizierten Zellen mit hoher Rezeptordichte lassen sich nicht ohne Weiteres auf natives Gewebe übertragen.
Isobole und Isobolen-Analyse
Eine Isobole ist eine Linie gleicher Wirkung: Sie verbindet alle Dosispaare zweier Stoffe, die nach dem Additivitätsmodell denselben festgelegten Effekt erreichen. Die Isobolen-Analyse trägt dazu die Einzeldosen beider Stoffe auf den Achsen eines Diagramms ein, verbindet sie und vergleicht die experimentell nötige Kombinationsdosis mit dieser Linie.
Die IUPAC beschreibt das Vorgehen für ein Effektniveau, häufig 50 % der Maximalwirkung [133]. Liegt der gemessene Kombinationspunkt statistisch gesichert unterhalb der Isobole, reichen kleinere Dosen als erwartet: Das spricht für Synergie; oberhalb liegt Subadditivität vor [2]. Häufiges Missverständnis ist, dass „über der Linie“ stärkere Wirkung bedeute; im Isobologramm bedeutet es das Gegenteil. Die Linie ist nur gerade, wenn beide Stoffe ein konstantes Wirkstärkeverhältnis haben [2]. Eine Vergleichsstudie von 2025 an zwei Antiepileptika im Mausmodell zeigte, dass die Synergie mit steigendem Effektniveau abnahm [134].
Isomere
Isomere sind Moleküle mit derselben Summenformel, deren Atome unterschiedlich verknüpft oder räumlich unterschiedlich angeordnet sind. Daraus folgen andere physikalische, chemische und oft biologische Eigenschaften; man erkennt Isomere daran, dass sie bei gleicher Masse in der Chromatografie getrennt erscheinen oder sich in der Strukturformel unterscheiden.
Die IUPAC fasst Isomere als Moleküle gleicher Zusammensetzung mit unterschiedlicher Struktur [135] und unterscheidet Konstitutionsisomerie, bei der sich die Verknüpfung der Atome unterscheidet [136], von Stereoisomerie, bei der nur die räumliche Anordnung verschieden ist [137]. Ein Beispiel aus dem Themenfeld: Δ9-THC und Cannabidiol haben beide die Formel C21H30O2 [55] [138], sind also Isomere, unterscheiden sich aber deutlich in ihrer Rezeptorpharmakologie [43]. Für Studien und Analysen heißt das: Die gleiche Masse im Massenspektrometer reicht zur Identifizierung nicht aus; Isomere müssen chromatografisch getrennt oder über Referenzmaterial zugeordnet werden.
K
Kachexie
Krankheitsbedingtes, vielschichtiges Syndrom mit fortschreitendem Verlust an Skelettmuskelmasse, mit oder ohne Verlust von Fettmasse, der sich durch übliche Ernährungsmaßnahmen nicht vollständig umkehren lässt und die Funktion zunehmend einschränkt. Erkannt wird Tumorkachexie nach internationalem Konsens an einem Gewichtsverlust über 5 % oder über 2 % bei bereits niedrigem Body-Mass-Index oder Sarkopenie.
Der Konsens von 2011 setzt die Schwelle von 2 % bei einem Body-Mass-Index unter 20 oder bei Sarkopenie an und unterscheidet Präkachexie, Kachexie und refraktäre Kachexie [139]. Kachexie ist von Hunger, altersbedingtem Muskelabbau, primärer Depression, Malabsorption und Schilddrüsenüberfunktion abzugrenzen [140]. Ein häufiges Missverständnis ist, Kachexie mit Appetitlosigkeit gleichzusetzen; der Konsens nennt neben verminderter Nahrungsaufnahme auch Katabolie, Muskelmasse und Muskelkraft sowie funktionelle Einschränkungen als Bereiche der Beurteilung [139]. Studien, die nur Appetit oder Körpergewicht messen, sagen deshalb wenig über die Muskulatur.
Klinisch relevante Verbesserung (MCID)
Die klinisch relevante Verbesserung, als Mindestschwelle auch minimal klinisch wichtige Differenz genannt, ist die kleinste Veränderung eines Messwerts, die Betroffene als bedeutsam wahrnehmen. Sie wird meist ankerbasiert bestimmt, indem Skalenveränderungen mit globalen Einschätzungen der Betroffenen verglichen werden, oder verteilungsbasiert aus der Streuung der Messwerte abgeleitet.
Jaeschke und Kollegen bestimmten die MCID 1989 ankerbasiert und fanden in drei Studien etwa 0,5 Punkte je Frage auf einer siebenstufigen Skala [141]. Für eine Spastikskala von 0 bis 10 ermittelten Farrar und Kollegen an 189 Personen 18 Prozent Verbesserung als minimale und etwa 30 Prozent als klinisch wichtige Veränderung [142]; die Tragenden Gründe des G-BA von 2018 nennen dieselben Schwellen als in einer Studie validierte Kriterien [143]. Das IQWiG wertet Responderanalysen regelhaft nur bei einem Kriterium von mindestens 15 Prozent der Skalenspannweite [35]. Ein mittlerer Gruppenunterschied unterhalb der MCID kann trotzdem bedeuten, dass ein relevanter Anteil der Personen profitiert [144].
Knockout-Maus
Eine Knockout-Maus ist eine gentechnisch veränderte Maus, bei der ein bestimmtes Gen gezielt ausgeschaltet wurde, sodass das zugehörige Protein fehlt oder funktionslos ist. Ob ein Effekt von diesem Gen abhängt, zeigt der Vergleich mit genetisch unveränderten Tieren; der Ausfall wird über Genotypisierung und fehlenden Protein- oder Funktionsnachweis bestätigt.
Zimmer und Kollegen beschrieben 1999 Mäuse mit ausgeschaltetem CB1-Gen: Starre, Bewegungsminderung und Unterkühlung durch Delta-9-THC fehlten vollständig, eine Schmerzhemmung im Tail-Flick-Test blieb jedoch erhalten [60]. Ein Knockout kann also zeigen, dass nicht alle Effekte über ein Gen laufen. Zudem kann der Organismus den Ausfall teilweise ausgleichen; solche genetische Kompensation wurde in Mutanten beobachtet, nicht aber bei bloßer Unterdrückung der Genexpression [145]. Tierbefunde sind von Humanbefunden zu trennen.
Ko-primäre Endpunkte
Ko-primäre Endpunkte sind zwei oder mehr gleichrangige Hauptzielgrößen einer Studie, für die jeweils ein Effekt nachgewiesen sein muss, bevor die Studie als Wirksamkeitsnachweis gilt. Man erkennt sie daran, dass Protokoll und Analyseplan den Studienerfolg ausdrücklich an das Erreichen der Signifikanzschwelle in allen diesen Endpunkten knüpfen.
Abzugrenzen sind mehrere primäre Endpunkte, bei denen schon einer genügt; dann entsteht ein Multiplizitätsproblem, und die Fehlerrate erster Art muss kontrolliert werden [146]. Bei echten ko-primären Endpunkten ist keine Alpha-Adjustierung nötig, wohl aber steigt die Fehlerrate zweiter Art [80]. Bei zwei unabhängigen Endpunkten mit je 80 Prozent Power sinkt die Power für beide zusammen auf etwa 64 Prozent [146]. Beispiel: In einer randomisierten Studie von 2026 zu Agitation bei Alzheimer-Demenz mit 75 Teilnehmenden war nur eine von zwei ko-primären Skalen signifikant (p = 0,015 gegenüber p = 0,094) [147]. Nach strenger Definition ist der Nachweis dann nicht für beide Endpunkte erbracht.
Kombinationsindex
Der Kombinationsindex ist eine Kennzahl für das Ausmaß einer Wechselwirkung zweier Stoffe bei einem festgelegten Effektniveau. Er wird aus den Dosen der Kombination und den Einzeldosen mit gleichem Effekt berechnet; Werte unter 1 zeigen Synergie, Werte gleich 1 Additivität und Werte über 1 Antagonismus an.
Bekannt ist die Kennzahl vor allem aus dem Chou-Talalay-Verfahren, das auf der Median-Effekt-Gleichung beruht [148]. Die Einteilung unter, gleich und über 1 beschreibt eine Methodenübersicht von 2015 [3]. Der Index gilt immer nur für ein bestimmtes Effektniveau: In einer Vergleichsstudie von 2025 an Mäusen stieg er von 0,44 bei 16 % auf 0,65 bei 84 % Wirkung [134]. Häufiges Missverständnis: Ein einzelner Wert beschreibt nicht die ganze Kombination. Ohne Konfidenzintervall oder statistischen Test bleibt offen, ob die Abweichung von 1 zufällig ist.
Konfidenzintervall
Ein Konfidenzintervall ist ein aus Studiendaten berechneter Wertebereich für einen unbekannten Effekt, dessen Berechnungsverfahren bei vielen Wiederholungen der Studie in einem festgelegten Anteil der Fälle den wahren Wert einschließt, meist in 95 Prozent. Es wird mit unterer und oberer Grenze neben dem Punktschätzer angegeben; seine Breite zeigt die Präzision der Schätzung.
Die 95 Prozent beschreiben eine Eigenschaft des Verfahrens über wiederholte Stichproben, nicht eines einzelnen Intervalls: Ein konkretes Intervall enthält den wahren Wert entweder oder nicht [149]. Die Alltagsdeutung, der wahre Wert liege mit 95 Prozent Wahrscheinlichkeit im berichteten Intervall, ist deshalb streng genommen falsch; das Cochrane-Handbuch nennt sie eine lose Faustregel [144]. Die Überdeckung gilt zudem nur, wenn alle Modellannahmen zutreffen [149]. Ein Intervall, das den Nullwert enthält, belegt keinen fehlenden Effekt; es zeigt, welche Effektgrößen mit den Daten vereinbar sind. ICH E9 verlangt, Effektschätzer nach Möglichkeit mit Konfidenzintervall anzugeben [80].
Konsensusdefinition
Eine Konsensusdefinition ist eine Begriffsbestimmung, auf deren Merkmale sich ein benanntes Fachgremium in einem nachvollziehbaren Abstimmungsprozess geeinigt hat. Erkennbar ist sie an beschriebenen Kriterien, beteiligten Fachpersonen und dem dokumentierten Verfahren zur Einigung. Sie soll eine einheitliche Verwendung ermöglichen, ersetzt aber nicht die empirische Prüfung, ob die festgelegten Merkmale zuverlässig und sinnvoll anwendbar sind.
Ein Konsens kann unter anderem in strukturierten Befragungsrunden entstehen; er ist weder bloße Einzelmeinung noch ein Wirksamkeitsnachweis. Die internationale Definition der Tumorkachexie von 2011 entstand in einem formalen Verfahren mit Fokusgruppen und zwei Delphi-Runden. [139] An der vorläufigen Agitationsdefinition von 2015 beteiligten sich 928 Befragte in mehreren Verfahrensschritten. [4] Solche Definitionen erleichtern Studienvergleiche; Version, Kriterien und geprüfte Anwendbarkeit bleiben für die Auswahl einer Studienpopulation dennoch entscheidend.
Konzentrations-Wirkungs-Beziehung
Die Konzentrations-Wirkungs-Beziehung ist der Zusammenhang zwischen der Konzentration eines Stoffs und der Größe einer definierten biologischen Antwort. Sie wird durch Messungen bei unterschiedlichen Konzentrationen als Kurve dargestellt oder mit einem Modell beschrieben. Aussagekräftig ist sie nur zusammen mit dem untersuchten System, dem Endpunkt und dem zeitlichen Bezug der Messungen.
Eine Dosis-Wirkungs-Beziehung setzt die zugeführte Menge zur Antwort in Beziehung; eine Konzentrations-Wirkungs-Beziehung berücksichtigt dagegen die tatsächlich erreichte Konzentration. Die Verbindung zwischen Menge und Konzentration gehört zur Pharmakokinetik. [150] [65] Das verbreitete Emax-Modell beschreibt eine sättigbare Antwort mit einem erreichbaren Maximum und einer Konzentration für die halbmaximale Antwort. [150] Ein solcher Modellparameter ist weder ein universeller Stoffwert noch automatisch auf andere Gewebe, Messverfahren oder klinische Endpunkte übertragbar. [151]
Kryo-Elektronenmikroskopie (Kryo-EM)
Die Kryo-Elektronenmikroskopie ist ein Verfahren der Strukturbiologie, bei dem Biomoleküle in einer dünnen, schockgefrorenen Wasserschicht mit Elektronen abgebildet werden. Aus sehr vielen Einzelbildern gleicher Moleküle errechnet man ein dreidimensionales Modell, dessen Aussagekraft von der erreichten Auflösung abhängt, angegeben in Ångström.
Der Nobelpreis für Chemie 2017 ging an Jacques Dubochet, Joachim Frank und Richard Henderson für die Entwicklung der Methode zur hochaufgelösten Strukturbestimmung von Biomolekülen in Lösung [152]. Technische Fortschritte machten die Einzelpartikelanalyse zu einem Standardverfahren der Strukturbiologie [153]. 2019 erschien die Struktur des CB1-Rezeptors im Komplex mit dem G-Protein Gi und einem synthetischen Agonisten [105], 2020 folgten Strukturen von CB1- und CB2-Gi-Komplexen [13]. Abzugrenzen ist die Röntgenkristallografie, die Proteinkristalle erfordert. Eine Struktur zeigt eine Momentaufnahme der Bindung, keine Wirkung im Organismus.
M
MADRS (Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale)
Fremdbeurteilungsskala, mit der geschulte Untersuchende die Schwere einer depressiven Symptomatik nach einem klinischen Interview einschätzen. Zehn Bereiche wie berichtete und sichtbare Traurigkeit, innere Spannung, Schlaf, Appetit, Konzentration, Antriebslosigkeit, Gefühllosigkeit, pessimistische Gedanken und Suizidgedanken werden je von 0 bis 6 bewertet; der Gesamtwert reicht von 0 bis 60.
Montgomery und Åsberg wählten 1979 aus 17 häufigen Symptomen die 10 Items aus, die sich unter Behandlung am stärksten veränderten; Grundlage waren Bewertungen von 64 Patientinnen und Patienten aus Studien mit vier Antidepressiva [154]. Die Skala trennte Responder von Non-Respondern besser als die Hamilton-Skala [154]. Sie ist damit auf Veränderungsempfindlichkeit ausgelegt, nicht auf Diagnostik. Die Bewertung von 0 bis 6 je Item und den Gesamtbereich von 0 bis 60 beschreibt etwa eine Post-hoc-Analyse der Studie TRANSFORM-2 von 2022 mit 223 Personen [155]. Beim Lesen von Studien zählt, ob die Veränderung des Gesamtwerts oder eine Responder-Schwelle berichtet wird.
MAGL (Monoacylglycerol-Lipase)
Die Monoacylglycerol-Lipase ist ein Enzym, das Monoacylglycerole wie 2-Arachidonoylglycerol in Fettsäure und Glycerin spaltet und damit das 2-AG-Signal beendet. Ihr Anteil am Abbau wird bestimmt, indem man die Hydrolyseaktivität in Gewebe mit und ohne selektive Hemmstoffe oder in genetisch veränderten Tieren vergleicht.
Dinh und Kollegen klonierten das Enzym 2002 aus Rattenhirn; eine vermehrte Bildung in Nervenzellen verringerte die Anhäufung von 2-AG, nicht aber von Anandamid [156]. Das Enzym fand sich vor allem in Regionen mit CB1-Rezeptoren und vermutlich präsynaptisch [156]. Im Mäusehirn entfallen etwa 85 Prozent der 2-AG-Hydrolyse auf MAGL, die übrigen 15 Prozent vor allem auf ABHD6 und ABHD12 [22]. Abzugrenzen ist die FAAH, die vorwiegend Anandamid abbaut [16]. Wer Studien zu MAGL-Hemmstoffen liest, sollte prüfen, ob Befunde aus Zellen, Tieren oder Menschen stammen.
Maximalwirkung (Efficacy)
Die Maximalwirkung ist die größte Antwort, die ein Stoff in einem festgelegten biologischen System unter den untersuchten Bedingungen hervorrufen kann. Sie wird aus dem Plateau einer Konzentrations-Wirkungs-Kurve bestimmt oder mithilfe eines Modells geschätzt. Ihr Wert hängt sowohl vom Stoff als auch vom Messsystem, dem untersuchten Signalweg und dem gewählten Endpunkt ab.
Eine hohe Potenz bedeutet nicht automatisch eine große Maximalwirkung: Der Ort auf der Konzentrationsachse und die Höhe des Antwortplateaus sind verschiedene Eigenschaften. [150] Efficacy wird häufig für die Maximalantwort verwendet, bezeichnet in der Rezeptorpharmakologie aber auch die Fähigkeit eines gebundenen Stoffs, einen Stimulus auszulösen. Die beobachtete Maximalwirkung hängt zusätzlich von der Rezeptorkopplung des Systems ab. [151] Ein großes Signal im Zellversuch darf daher nicht als klinischer Wirksamkeitsnachweis verstanden werden. [150]
MDS-UPDRS
Bewertungsskala der Movement Disorder Society für Schwere und Verlauf der Parkinson-Krankheit, gegliedert in vier Teile: nichtmotorische und motorische Erfahrungen im Alltag, motorische Untersuchung und motorische Komplikationen. Jede Frage wird von 0 für normal bis 4 für schwer bewertet; Teil II und einen Teil der Fragen aus Teil I füllen Betroffene oder Angehörige selbst aus, Teil III erhebt eine Untersucherin oder ein Untersucher mit standardisierten Aufgaben.
Die Skala umfasst in Teil I 13, in Teil II 13, in Teil III 33 Bewertungen aus 18 Items und in Teil IV 6 Fragen [157]. Zwanzig Fragen beantworten Betroffene oder Angehörige selbst [157]. Die Stufen 1 bis 4 sind an die Auswirkung auf die Funktion geknüpft [157]. Die klinimetrische Prüfung an 877 Personen stützte Summen je Teil statt eines Gesamtwerts [157]. Das Bewertungsformat war bereits 2007 im Entwicklungsplan festgelegt [158]. Beim Lesen von Studien ist wichtig, welcher Teil als Endpunkt dient; ein Effekt in Teil III sagt nichts über nichtmotorische Beschwerden aus. Eine offizielle deutsche Übersetzung liegt vor, jede Verwendung ist genehmigungspflichtig [159].
Meta-Analyse
Eine Meta-Analyse ist ein statistisches Verfahren, das Ergebnisse mehrerer Studien zu einer gemeinsamen Schätzung zusammenführt. Erkennbar ist sie an den verwendeten Einzelergebnissen, ihren Gewichten und dem ausdrücklich angegebenen statistischen Modell. Sie kann die Präzision einer Schätzung erhöhen, setzt aber eine inhaltlich sinnvolle Zusammenfassung der untersuchten Personen, Behandlungen, Vergleichsbedingungen und Ergebnisse voraus.
Eine Meta-Analyse ist nicht dasselbe wie eine systematische Übersichtsarbeit, sondern ein möglicher statistischer Bestandteil davon. [160] Ein Modell mit zufälligen Effekten berücksichtigt Unterschiede der tatsächlichen Effekte zwischen Studien; es macht unvergleichbare Studien aber nicht vergleichbar und ersetzt nicht die Untersuchung der Heterogenität. [116] Auch eine sehr präzise gemeinsame Schätzung kann irreführen, wenn die zugrunde liegenden Ergebnisse verzerrt sind oder ungünstige Studien fehlen. [116]
Metabolit
Ein Metabolit ist ein Zwischen- oder Endprodukt des Stoffwechsels, beim Arzneistoff also ein Stoff, der im Körper durch enzymatische Umwandlung aus der Ausgangssubstanz entsteht. Metaboliten werden in Blut, Urin oder Gewebe meist mit Flüssigchromatografie und Massenspektrometrie gemessen; ein aktiver Metabolit hat selbst biologische Wirkung.
Die IUPAC definiert den Metaboliten als jedes Zwischen- oder Endprodukt des Stoffwechsels [161] und den aktiven Metaboliten über eigene biologische oder toxikologische Effekte [162]. Typisches Missverständnis: Abbau bedeutet nicht Wirkverlust. Aus Δ9-THC entsteht in der Leber 11-Hydroxy-THC, das als gleich stark gilt; erst dessen Oxidation liefert das unwirksame THC-COOH [120]. Bei Cannabinol zeigte der Metabolit 11-Hydroxy-CBN in Zellversuchen mehr Aktivität am CB1-Rezeptor als die Ausgangssubstanz [53]. Studien sollten deshalb angeben, welche Metaboliten sie messen.
Mittlere Differenz
Die mittlere Differenz ist ein absolutes Effektmaß für stetige Daten: der Unterschied zwischen den Mittelwerten zweier Gruppen, ausgedrückt in der Einheit der verwendeten Skala. Man erkennt sie an Angaben wie MD oder Differenz in Punkten, zum Beispiel auf einer Schmerzskala von 0 bis 10; der Wert 0 bedeutet keinen Unterschied zwischen den Gruppen.
Das Cochrane-Handbuch beschreibt die mittlere Differenz, genauer die Differenz der Mittelwerte, als Schätzer dafür, um wie viel die geprüfte Intervention die Zielgröße im Durchschnitt gegenüber der Vergleichsbehandlung verändert [84]. In Meta-Analysen setzt sie voraus, dass alle Studien dieselbe Skala verwenden; bei unterschiedlichen Skalen wird die standardisierte Mittelwertdifferenz genutzt [84]. Ein Durchschnitt sagt nicht, wie viele Personen eine spürbare Besserung erlebten. Ob eine mittlere Differenz bedeutsam ist, lässt sich am Vergleich mit der minimal wichtigen Differenz der Skala einschätzen [144]. Das Vorzeichen hängt davon ab, ob niedrige oder hohe Werte günstig sind.
Modifizierte Intention-to-treat-Auswertung (mITT)
Eine modifizierte Intention-to-treat-Auswertung ist eine nicht einheitlich definierte Abwandlung der Auswertung nach ursprünglicher Gruppenzuweisung, bei der bestimmte randomisierte Personen ausgeschlossen werden. Erkennbar ist ihre konkrete Bedeutung nur an den ausdrücklich genannten Einschluss- und Ausschlusskriterien, etwa einer erforderlichen Messung nach Studienbeginn. Die Bezeichnung allein legt weder den analysierten Personenkreis noch die Verlässlichkeit des Ergebnisses fest.
Vorab festgelegte Ausschlüsse verhindern nicht automatisch Verzerrungen, wenn sie auf Ereignissen nach der Randomisierung beruhen. Die tatsächlich angewendeten Regeln und ausgeschlossenen Personen müssen deshalb offengelegt werden. [88] Eine methodische Übersicht von 2010 untersuchte 475 Studien, die eine modifizierte Auswertung angaben, und fand unterschiedliche, teils mehrfache Abweichungen vom ursprünglichen Prinzip. Die Autoren halten eindeutige Angaben zu Ausschlüssen für aussagekräftiger als das unscharfe Etikett. [163]
Multiples Testen und Korrektur
Multiples Testen bezeichnet die Durchführung mehrerer statistischer Tests in einer Studie, etwa für mehrere Endpunkte, Gruppen, Zeitpunkte oder Zwischenanalysen; Korrekturverfahren halten dabei die Gesamtfehlerrate erster Art auf einem festgelegten Niveau. Man erkennt eine Korrektur an angepassten Signifikanzschwellen, etwa nach Bonferroni, oder an einer vorab festgelegten hierarchischen Testreihenfolge.
Ohne Korrektur steigt mit jedem zusätzlichen Test die Wahrscheinlichkeit, mindestens einen falsch positiven Befund zu erhalten [146]. Die Bonferroni-Methode teilt das Gesamt-Alpha auf die Tests auf; bei zwei Endpunkten gilt je 0,025 statt 0,05 [146]. ICH E9 verlangt, verbleibende Multiplizität in konfirmatorischen Analysen im Protokoll zu benennen und eine Adjustierung festzulegen oder ihren Verzicht zu begründen [80]. Bender und Lange betonen, dass eine Adjustierung in konfirmatorischen Studien nötig ist, sobald mehrere Tests zu einer gemeinsamen Schlussfolgerung zusammengeführt werden [164]. Explorative Analysen ohne Korrektur bleiben zulässig, ihre Befunde gelten aber als hypothesengenerierend.
N
Nabilon
Nabilon ist ein synthetischer cannabinoider Arzneistoff, dessen chemische Struktur sich von Dronabinol unterscheidet. Identifiziert wird es über seine festgelegte chemische Bezeichnung und das zugelassene Fertigarzneimittel. In Deutschland besteht eine nationale Zulassung für chemotherapiebedingte Übelkeit und Erbrechen bei Krebspatientinnen und -patienten, die auf andere antiemetische Behandlungen nicht ausreichend ansprechen; Nabilon unterliegt weiterhin dem Betäubungsmittelrecht.
Die deutsche Fachinformation nennt als Datum der Zulassung den 8. September 2015 und führt das Arzneimittel als verschreibungspflichtiges Betäubungsmittel. [165] Nabilon ist in Anlage III des Betäubungsmittelgesetzes aufgeführt. [166] Zuständige nationale Bundesoberbehörde ist das BfArM. [27] In den USA erteilte die FDA die ursprüngliche Zulassung eines nabilonhaltigen Fertigarzneimittels am 26. Dezember 1985. [167] Ergebnisse zu anderen Erkrankungen sind von diesem Zulassungsstatus zu trennen; ihre Untersuchung erweitert die genehmigten Anwendungsgebiete nicht. [123]
Nabiximols
Nabiximols ist die Bezeichnung einer standardisierten Kombination pflanzlicher Extrakte mit Delta-9-Tetrahydrocannabinol und Cannabidiol in einem oromukosalen Arzneimittel. Identifiziert wird sie über die festgelegte Extraktzusammensetzung der Fachinformation. In Deutschland besteht eine nationale Zulassung im Zuständigkeitsbereich des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte für eine genau eingegrenzte Spastikbehandlung bei Erwachsenen mit Multipler Sklerose.
Die deutsche Zulassung wurde am 18. Mai 2011 erteilt. [168] Das Anwendungsgebiet umfasst mittelschwere bis schwere Spastik bei unzureichendem Ansprechen auf eine andere antispastische Arzneimitteltherapie und verlangt eine klinisch erhebliche Symptomverbesserung während eines Anfangstherapieversuchs. [168] Nabiximols bezeichnet damit weder einen einzelnen Reinstoff noch beliebige Pflanzenextrakte. [168] Die nationale Zuständigkeit liegt beim BfArM; eine Zulassung für dieses konkrete Arzneimittel lässt sich nicht auf andere Zusammensetzungen oder Erkrankungen übertragen. [27] [123]
Nanodisperse Formulierung
Eine nanodisperse Formulierung ist eine Zubereitung, in der ein schlecht wasserlöslicher Wirkstoff in Tröpfchen oder Partikeln im Bereich von etwa 1 bis 100 Nanometern in einer wässrigen Phase verteilt ist. Ziel ist eine veränderte Aufnahme; erkennbar ist sie an der gemessenen Partikelgrößenverteilung und an pharmakokinetischen Kennwerten wie Cmax und AUC.
Die IUPAC beschreibt Nanopartikel über einen Äquivalentdurchmesser von etwa 1 bis 100 nm [169] und eine kolloidale Dispersion als Partikel in einer kontinuierlichen Phase anderer Zusammensetzung [170]. Die EU-Empfehlung von 2022 definiert Nanomaterial dagegen nur für feste Partikel, wenn mindestens 50 % der Partikel diese Größe haben [171]. Eine Emulsion mit flüssigen Tröpfchen ist demnach nicht zwingend ein Nanomaterial. Eine randomisierte Studie von 2024 mit 178 Teilnehmenden prüfte eine nanodisperse Cannabidiol-Lösung über 15 Wochen [172]. Eine veränderte Aufnahme belegt für sich keinen klinischen Vorteil.
Neurokinin-1-Rezeptorantagonist
Ein Neurokinin-1-Rezeptorantagonist ist ein Arzneistoff, der den NK1-Rezeptor blockiert, an dem der Botenstoff Substanz P wirkt. In Studien zu Chemotherapie-bedingter Übelkeit und Erbrechen wird seine Wirkung meist als komplette Response erfasst, also als Anteil der Behandelten ohne Erbrechen und ohne Notfallmedikation in der akuten und der verzögerten Phase.
Der NK1-Rezeptor ist ein G-Protein-gekoppelter Rezeptor; Substanz P ist sein wirkstärkster körpereigener Agonist [173]. Aprepitant erhielt am 11. November 2003 eine EU-weite Zulassung im EMA-Verfahren [174]. In einer Studie mit 520 auswertbaren Personen unter Cisplatin lag die komplette Response an den Tagen 1 bis 5 mit Aprepitant bei 72,7 Prozent, unter Standardtherapie bei 52,3 Prozent; der Vorteil zeigte sich besonders an den Tagen 2 bis 5 [175]. Die MASCC/ESMO-Leitlinie 2023 führt für hoch emetogene Chemotherapie ein Vierfachschema aus NK1-Antagonist, 5-HT3-Antagonist, Dexamethason und Olanzapin auf [19].
Neuropathischer Schmerz
Schmerz, der als direkte Folge einer Läsion oder Erkrankung des somatosensorischen Nervensystems entsteht, also der Nervenstrukturen, die Körperempfindungen vermitteln. Erkannt wird er an einer passenden Vorgeschichte mit Nervenschädigung, einer neuroanatomisch plausiblen Schmerzausbreitung und sensorischen Zeichen in der Untersuchung; gesichert wird er, wenn ein objektiver diagnostischer Test die Läsion oder Erkrankung bestätigt.
Die Definition von 2008 stellt die Ursache in den Mittelpunkt, nicht die Schmerzqualität [176]. Das 2016 aktualisierte Graduierungssystem unterscheidet möglichen, wahrscheinlichen und gesicherten neuropathischen Schmerz [177]. Auch die Stufe gesichert beweist nicht, dass die Läsion den Schmerz tatsächlich verursacht [177]. In der ICD-11 gilt neuropathischer Schmerz als chronisch, wenn er mindestens 3 Monate anhält oder wiederkehrt, und wird in peripher und zentral unterteilt [178]. Ein Screening-Fragebogen liefert nur Hinweise. Studien mit gemischten Schmerzgruppen schließen deshalb oft Personen ohne gesicherte Diagnose ein.
Neuroprotektion
Neuroprotektion bezeichnet den Schutz von Nervenzellen vor Funktionsverlust und Untergang mit dem Ziel, das Fortschreiten einer neurologischen Erkrankung zu verlangsamen oder aufzuhalten. Belegt wird sie nicht durch kurzfristige Symptomverbesserung, sondern durch Studiendesigns, die einen dauerhaften Unterschied im Krankheitsverlauf zeigen, etwa Delayed-Start-Studien mit langfristigen Verlaufsendpunkten.
Abzugrenzen ist die symptomatische Wirkung, die Beschwerden lindert, ohne den Verlauf zu ändern. Die ADAGIO-Studie von 2009 mit 1176 unbehandelten Personen mit Parkinson-Krankheit nutzte ein Delayed-Start-Design über 72 Wochen, um beides zu trennen [179]. Kritisch ist die Übertragung aus dem Labor: In Tiermodellen des Schlaganfalls verbesserten etwa 500 als neuroprotektiv beschriebene Strategien das Ergebnis, beim Menschen erwiesen sich nur Acetylsalicylsäure und sehr frühe Thrombolyse als wirksam [122]. Zell- und Tierbefunde sind deshalb kein Nachweis einer Neuroprotektion beim Menschen.
Nichtmotorische Symptome
Beschwerden der Parkinson-Krankheit, die nicht die Bewegung selbst betreffen, etwa Riechstörung, Schlafstörungen, Depression, Angst, Verstopfung, Blasenstörungen, Schmerzen oder Konzentrationsprobleme. Erfasst werden sie mit eigenen Instrumenten wie der Non-Motor Symptoms Scale, die Häufigkeit und Schwere einzelner Bereiche abfragt, oder mit Teil I der MDS-UPDRS.
Nichtmotorische Symptome wie Riechstörung, Schlafstörungen, Depression und Verstopfung können den motorischen Zeichen um Jahre vorausgehen [180]. Die Non-Motor Symptoms Scale umfasst 30 Items in 9 Bereichen; in ihrer Pilotstudie von 2007 mit 242 Personen gab nur eine Person keinerlei nichtmotorische Symptome an [181]. Ein typisches Missverständnis ist, Parkinson als reine Bewegungsstörung zu lesen. Studien, die nur motorische Endpunkte berichten, sagen wenig über Schlaf, Stimmung oder Schmerz. Umgekehrt ist die Besserung eines einzelnen nichtmotorischen Bereichs keine Wirkung auf die Krankheit als Ganzes.
Nocebo-Effekt
Ein Nocebo-Effekt ist eine durch negative Erwartungen und den Behandlungskontext verursachte Verstärkung oder Entstehung von Beschwerden. Er wird durch Untersuchungen eingegrenzt, die unterschiedliche Erwartungen oder Informationen bei sonst vergleichbaren Bedingungen gegenüberstellen. Er ist nicht mit sämtlichen unerwünschten Ereignissen in einer Placebogruppe gleichzusetzen, weil auch dort Erkrankungen und andere Ursachen Beschwerden auslösen können.
Wie Placeboeffekte betreffen Noceboeffekte tatsächlich erlebte Symptome; sie bedeuten nicht, dass Beschwerden vorgetäuscht sind. [182] Einer Übersicht von 2020 zufolge berichten in vielen doppelblinden Studien bis zu 19 Prozent der Erwachsenen und 26 Prozent älterer Menschen unter Placebo Nebenwirkungen. [182] Daraus lässt sich der ursächliche Anteil negativer Erwartungen jedoch nicht ablesen. Studien müssen Erwartungseinflüsse von Hintergrundbeschwerden und anderen Ursachen unterscheiden, statt jedes Ereignis unter Placebo als Noceboeffekt zu zählen.
Nullbefund
Ein Nullbefund ist ein Studienergebnis, bei dem kein statistisch gesicherter Unterschied zwischen den verglichenen Bedingungen gefunden wurde. Man erkennt ihn an einem p-Wert oberhalb der festgelegten Schwelle oder an einem Konfidenzintervall, das den Wert ohne Unterschied einschließt; für die Deutung ist entscheidend, wie breit dieses Intervall ist.
Ein Nullbefund ist kein Nachweis, dass kein Effekt existiert: Fehlende Evidenz ist keine Evidenz für das Fehlen [183]. Altman und Bland zitieren eine Auswertung von Freiman und Kollegen zu 71 Studien mit p-Werten über 0,1 aus den Jahren 1978 und 1979, von denen nur 30 Prozent groß genug waren, um selbst einen Unterschied von 50 Prozent mit 90 Prozent Wahrscheinlichkeit zu entdecken [183]. Ein enges Intervall um den Nullwert spricht gegen relevante Effekte, ein breites lässt Nutzen wie Schaden offen [144]. Das Fehlen eines relevanten Unterschieds lässt sich nur mit einem dafür geplanten Äquivalenz- oder Nichtunterlegenheitsdesign zeigen.
Number Needed to Harm (NNH)
Die Number Needed to Harm ist ein absolutes Effektmaß für unerwünschte Ereignisse: die erwartete Zahl von Personen, die in einem bestimmten Zeitraum die geprüfte statt der Vergleichsbehandlung erhalten müssten, damit bei einer Person zusätzlich ein festgelegtes unerwünschtes Ereignis auftritt. Sie wird als Kehrwert der Risikodifferenz für dieses Ereignis berechnet.
Die NNH beschreibt keinen Schaden bei jeder n-ten behandelten Person und auch nicht, wie viele Behandelte insgesamt ein Ereignis erleben; sie zählt nur die zusätzlichen Ereignisse gegenüber der Vergleichsgruppe. Wegen dieser naheliegenden Fehldeutung rät das Cochrane-Handbuch von der Bezeichnung NNH ab und bevorzugt NNTH, die Number Needed to Treat for an additional Harmful outcome [144]. Altman führte die Schreibweisen NNTB und NNTH für Nutzen und Schaden ein [184]. Wie die NNT gilt sie nur für Vergleich, Population, Zeitraum und Ereignisdefinition der Studie [144]. Aussagekräftig ist sie im Vergleich mit der NNT für den Nutzen desselben Vergleichs.
Number Needed to Treat (NNT)
Die Number Needed to Treat ist ein absolutes Effektmaß: die erwartete Zahl von Personen, die in einem bestimmten Zeitraum die geprüfte statt der Vergleichsbehandlung erhalten müssten, damit eine Person zusätzlich ein festgelegtes Ereignis erreicht oder vermeidet. Sie wird als Kehrwert der Risikodifferenz berechnet und auf eine ganze Zahl aufgerundet.
Die NNT ist ein Vergleichsmaß und keine Eigenschaft einer Behandlung allein; sie gilt nur für Vergleichsgruppe, Population, Zeitraum und Ereignisdefinition der Studie [144]. Eine Risikodifferenz von −0,12 ergibt aufgerundet eine NNT von 9 [144]. NNTs lassen sich nicht direkt metaanalytisch zusammenfassen, sondern werden aus gepoolten Effektmaßen abgeleitet [84]. Schließt das Konfidenzintervall der Risikodifferenz null ein, reicht das Intervall der NNT über unendlich; Altman schlägt dafür die Schreibweisen NNTB für Nutzen und NNTH für Schaden vor [184]. Eine kleine NNT steht für einen großen absoluten Effekt.
Numerische Rating-Skala (NRS)
Selbstbeurteilungsskala, auf der Befragte die Stärke eines Symptoms mit einer ganzen Zahl angeben, meist von 0 für kein Symptom bis 10 für die stärkste vorstellbare Ausprägung. Gemessen wird die subjektiv erlebte Intensität, etwa von Schmerz oder Spastik, oft täglich in einem Tagebuch; ausgewertet wird meist die Veränderung gegenüber dem Ausgangswert.
In einer gepoolten Auswertung von 10 Studien mit 2724 Personen mit chronischem Schmerz entsprach eine Abnahme um etwa 2 Punkte oder etwa 30 % dem, was Betroffene als deutliche Besserung erlebten [185]. Die prozentuale Schwelle war vom Ausgangswert weitgehend unabhängig, bei höheren Ausgangswerten waren größere absolute Änderungen nötig [185]. Für die Spastik-NRS bei multipler Sklerose ergab eine Analyse an 189 Personen eine Retest-Reliabilität von 0,83, eine minimal bedeutsame Änderung von 18 % und eine klinisch bedeutsame von etwa 30 % [142]. Die deutsche MS-Leitlinie sieht vor, Spastik regelmäßig mit einer NRS durch die Betroffenen zu quantifizieren [186].
O
Odds Ratio
Die Odds Ratio ist ein relatives Effektmaß für dichotome Ereignisse: das Verhältnis der Odds eines Ereignisses in zwei Gruppen. Odds sind die Wahrscheinlichkeit, dass ein Ereignis eintritt, geteilt durch die Wahrscheinlichkeit, dass es nicht eintritt. Der Wert 1 bedeutet keinen Unterschied; Werte über 1 zeigen höhere Odds in der ersten Gruppe.
Die Odds Ratio ist kein relatives Risiko. Bei seltenen Ereignissen liegen beide nahe beieinander, bei häufigen weichen sie deutlich ab; wer eine Odds Ratio als Risikoverhältnis liest, überschätzt den Effekt, besonders bei Ereignisrisiken über etwa 20 Prozent [84]. Ein Beispiel von Bland und Altman: Heuschnupfen betraf 25,1 Prozent der Kinder mit Ekzem und 6,4 Prozent der Kinder ohne; das relative Risiko betrug 3,91, die Odds Ratio 4,89 [187]. Anders als das relative Risiko bleibt die Odds Ratio gleich, wenn man die Vierfeldertafel umgekehrt liest [187]. Für die praktische Einordnung braucht es zusätzlich absolute Zahlen.
Offene Studie (Open Label)
Eine offene Studie ist eine Untersuchung, in der die zugeteilte Behandlung den Beteiligten bekannt ist, insbesondere Teilnehmenden und behandelndem Personal. Erkennbar ist sie an der beschriebenen fehlenden Verblindung. Der Begriff sagt weder aus, ob eine Vergleichsgruppe vorhanden ist, noch ob die Zuteilung zufällig erfolgt; einzelne Aufgaben wie die Ergebnisbewertung können dennoch verblindet organisiert werden.
Die ICH-Leitlinie E9 beschreibt eine offene Studie als Studie, in der die Behandlung allen bekannt ist. [80] Offen bedeutet aber nicht automatisch unkontrolliert oder nicht randomisiert. Besonders selbst berichtete Beschwerden können durch das Wissen um die Behandlung beeinflusst werden; eine verblindete Ergebniserhebung durch Dritte ersetzt dann nicht die Verblindung der Teilnehmenden. [88] Offene Verlängerungsphasen liefern andere Informationen als ein fortgesetzter verblindeter Gruppenvergleich, und das IQWiG interpretiert unverblindete Ergebnisse vorsichtiger. [35]
Offene Wissenschaft (Open Science)
Offene Wissenschaft ist ein Bündel von Prinzipien und Praktiken, das wissenschaftliches Wissen und seine Entstehung zugänglich, nachvollziehbar und überprüfbar macht. Erkennbar ist sie etwa an öffentlich dokumentierten Studienplänen, zugänglichen Auswertungsverfahren und transparenten Angaben zu Datenzugang und Finanzierung. Sie betrifft den Forschungsprozess insgesamt und geht über den freien Zugang zu einem fertigen Artikel hinaus.
Offener Zugang zu einer Publikation allein macht eine Studie noch nicht überprüfbar. Nach UNESCO betrifft offene Wissenschaft auch die Entstehung des Wissens, mit Transparenz, Überprüfung und Reproduzierbarkeit als Leitprinzipien. [188] CONSORT 2025 und SPIRIT 2025 bündeln Registrierung, Zugang zu Protokoll und Analyseplan, Datenverfügbarkeit sowie Finanzierung und Interessenkonflikte in einem eigenen Abschnitt. [82] [189] Bei klinischen Studien geht es dabei um de-identifizierte Einzeldaten unter festgelegten Zugangsbedingungen, nicht um ungeschützte personenbezogene Daten. [82]
Oromukosal
Oromukosal bezeichnet einen Arzneimittelweg über die Schleimhaut der Mundhöhle mit örtlichem oder systemischem Wirkungsziel. Er ist an der entsprechenden Kennzeichnung des Arzneimittelwegs erkennbar und vom bloßen Schlucken zu unterscheiden. In der europäischen Standardterminologie ist die allgemeine Bezeichnung für Fälle vorgesehen, in denen keine spezifischere Schleimhautlokalisation zutrifft.
Die EDQM-Terminologie grenzt den oromukosalen Weg vom oralen Weg ab und unterscheidet spezifischere Begriffe für bestimmte Bereiche der Mundschleimhaut. [190] Eine Aufnahme durch die Mundschleimhaut kann den präsystemischen Stoffwechsel in Darm und Leber umgehen. [191] Die Bezeichnung allein beweist jedoch nicht, dass der gesamte Stoff auf diesem Weg aufgenommen wird; ein in den Verdauungstrakt gelangter Anteil kann einen anderen Konzentrationsverlauf erzeugen. [191] [38]
Orphan-Arzneimittel
Ein Orphan-Arzneimittel ist ein Arzneimittel mit einem besonderen europäischen Ausweisungsstatus für die Entwicklung bei schwerwiegenden seltenen Leiden unter gesetzlich festgelegten Voraussetzungen. Erkennbar ist der Status an der Entscheidung der Europäischen Kommission nach Bewertung durch den zuständigen EMA-Ausschuss. Die Ausweisung unterstützt die Entwicklung, ist aber für sich noch keine Genehmigung für das Inverkehrbringen.
Der häufigste Zugang setzt eine lebensbedrohliche oder chronisch beeinträchtigende Erkrankung mit höchstens fünf Betroffenen je zehntausend Menschen voraus; alternativ enthält das EU-Recht ein Wirtschaftlichkeitskriterium. [192] Hinzu kommen Anforderungen an fehlende zufriedenstellende Verfahren oder einen erheblichen Nutzen gegenüber vorhandenen Möglichkeiten. [192] Ausweisung und Arzneimittelzulassung sind getrennte Schritte. [193] Im deutschen System gilt bei entsprechend zugelassenen Orphan-Arzneimitteln der Zusatznutzen zunächst kraft Gesetzes als belegt; das ist nicht mit der methodischen Aussagesicherheitskategorie Beleg des IQWiG gleichzusetzen. [29] [35]
P
p-Wert
Der p-Wert ist eine Wahrscheinlichkeit, die unter einem festgelegten statistischen Modell einschließlich der Nullhypothese angibt, wie wahrscheinlich ein Ergebnis wäre, das mindestens so extrem ist wie das beobachtete. Er wird aus einer Teststatistik berechnet; kleine Werte zeigen, dass die Daten schlecht zu diesem Modell passen.
Der p-Wert ist weder die Wahrscheinlichkeit, dass die Nullhypothese wahr ist, noch die Wahrscheinlichkeit, dass das Ergebnis allein durch Zufall entstand [83]. Er setzt das Modell samt Nullhypothese voraus und ist nur gültig, wenn alle Annahmen zutreffen [149]. Er misst weder Größe noch Bedeutung eines Effekts: Winzige Effekte erzeugen in großen Studien kleine p-Werte, große Effekte in kleinen Studien oft unauffällige [83]. Neben jeden p-Wert gehören deshalb Effektschätzer und Konfidenzintervall [144]. Ein p-Wert nahe 0,05 ist für sich genommen nur schwache Evidenz gegen die Nullhypothese [83].
PainDETECT
Selbstauskunftsfragebogen, der erfasst, wie deutlich Schmerzen Merkmale einer neuropathischen Komponente tragen, etwa Brennen, Kribbeln oder Berührungsempfindlichkeit. Aus den Antworten entsteht ein Punktwert von −1 bis 38; hohe Werte sprechen für, niedrige gegen eine neuropathische Komponente, dazwischen liegt ein unklarer Bereich.
Entwickelt wurde der Fragebogen 2006 gemeinsam mit dem Deutschen Forschungsverbund Neuropathischer Schmerz; die Papierfassung erreichte 85 % Sensitivität und 80 % Spezifität, und von rund 8000 Personen mit chronischem Rückenschmerz hatten 37 % überwiegend neuropathische Schmerzen [194]. Die Originalgrenzen lauten −1 bis 12 negativ, 13 bis 18 unklar und 19 bis 38 positiv [195]. Ein Wert über 18 entspricht also dem positiven Bereich [195]. In einer niederländischen Validierung von 2018 mit 228 auswertbaren Personen lag die Spezifität beim optimalen Grenzwert nur bei 55,2 % [195]. Der Fragebogen ist ein Screening und ersetzt keine neurologische Untersuchung.
Partialagonist
Ein Partialagonist ist ein Agonist, der selbst bei Besetzung aller Rezeptoren eine kleinere maximale Antwort erzeugt als ein voller Agonist unter denselben Versuchsbedingungen. Erkennbar ist er am niedrigeren Plateau seiner Konzentrations-Wirkungs-Kurve und daran, dass er die Wirkung eines vollen Agonisten in hoher Konzentration teilweise abschwächen kann.
Nach IUPHAR ist die Einordnung systemabhängig: Ein voller Agonist in einem Gewebe kann in einem anderen partiell wirken [7]. Viele Stoffe, die in normalem Gewebe Partialagonisten sind, wirken in Expressionssystemen mit sehr hoher Rezeptorzahl als volle Agonisten [7]. Delta-9-THC hat an CB1 und CB2 eine geringere relative intrinsische Aktivität als HU-210 und gilt daher als Partialagonist, an CB2 noch ausgeprägter als an CB1 [8]. Ein typisches Missverständnis setzt „partiell“ mit „schwach“ gleich; die Potenz kann dennoch hoch sein.
Per-Protocol-Auswertung
Eine Per-Protocol-Auswertung ist eine Auswertung derjenigen Studiendaten, die festgelegte Anforderungen an die Befolgung des Studienprotokolls erfüllen. Erkennbar ist sie an Kriterien für ausreichende Behandlungstreue, verfügbare Messungen und das Fehlen wesentlicher Protokollabweichungen. Sie schließt damit typischerweise Personen oder Daten aus, die in einer Auswertung nach ursprünglicher Gruppenzuweisung berücksichtigt werden sollen.
Der Vergleich nur protokolltreuer Personen bewahrt die Vorteile der Randomisierung nicht zuverlässig: Behandlungstreue kann mit der Behandlung selbst und dem späteren Ergebnis zusammenhängen. [80] Eine einfache Per-Protocol-Auswertung ist deshalb nicht automatisch eine unverzerrte Schätzung der Wirkung bei vollständiger Protokollbefolgung. Der gewünschte Behandlungseffekt muss vorab präzisiert werden; bloßes Entfernen von Personen mit Abweichungen beantwortet diese Frage nicht verlässlich. [81]
Pertussistoxin
Pertussistoxin ist ein Exotoxin des Keuchhustenerregers Bordetella pertussis, das die Alpha-Untereinheiten von G-Proteinen der Gi/o-Familie ADP-ribosyliert und sie so vom Rezeptor entkoppelt. In Versuchen dient es als Werkzeug: Verschwindet eine Zellantwort nach Vorbehandlung mit dem Toxin, spricht das für eine Vermittlung über Gi/o-Proteine.
Das Toxin modifiziert einen Cysteinrest vier Positionen vor dem C-terminalen Ende der Gαi/o-Untereinheiten und hält sie im inaktiven GDP-gebundenen Zustand [196]. Gαz gehört zur Gi-Familie, ist aber unempfindlich [196]. Zudem wirkt die B-Untereinheit G-Protein-unabhängig über Zelloberflächenproteine wie Toll-like-Rezeptor 4 [196]. Ein Toxineffekt ist daher ein starker Hinweis, aber kein alleiniger Beweis für Gi/o-Signale. Schon vor der Klonierung des CB1-Rezeptors war bekannt, dass Cannabinoide die Adenylatcyclase pertussistoxin-empfindlich hemmen [58].
Pharmakodynamik
Die Pharmakodynamik ist das Fachgebiet, das die Wirkungen eines Arzneistoffs auf lebende Systeme und die zugrunde liegenden Mechanismen untersucht. Sie erfasst beispielsweise, wie sich eine biologische Antwort mit der Stoffkonzentration verändert. Dazu gehören Wechselwirkungen mit zellulären Strukturen sowie die daraus entstehenden biochemischen und physiologischen Veränderungen.
Die Pharmakodynamik fragt nach der Antwort des biologischen Systems; die Pharmakokinetik beschreibt dagegen den Konzentrationsverlauf des Stoffs. [197] [150] Eine Bindung an einen Rezeptor und eine ausgelöste Antwort sind unterschiedliche Eigenschaften: Hohe Bindungsaffinität allein belegt keine große Wirkung. [151] Auch eine deutliche Antwort im isolierten Testsystem ist noch kein Nachweis eines klinischen Nutzens. Die Aussage muss auf das tatsächlich untersuchte System und den gemessenen Endpunkt begrenzt bleiben. [150]
Pharmakokinetik
Die Pharmakokinetik ist das Fachgebiet, das Aufnahme, Verteilung, Stoffwechsel und Ausscheidung eines Arzneistoffs im zeitlichen Verlauf untersucht. Dafür werden Konzentrationen des Ausgangsstoffs und gegebenenfalls seiner Umwandlungsprodukte in biologischen Proben gemessen und mit mathematischen Modellen beschrieben. Sie erklärt, welche Konzentrationen der Körper nach einer bestimmten Stoffzufuhr erreicht.
Die Pharmakokinetik beschreibt den Umgang des Körpers mit einem Stoff, nicht unmittelbar dessen Wirkung. [198] Diese Wirkung untersucht die Pharmakodynamik; beide Fachgebiete werden über die Konzentration miteinander verknüpft. [150] Gleiche zugeführte Mengen müssen deshalb nicht zu gleicher Exposition führen. [65] Beim Studienvergleich sind außerdem Probenmaterial, Messzeitpunkte und untersuchte Verbindung auseinanderzuhalten: Konzentrationen eines Ausgangsstoffs und eines aktiven Metaboliten sind unterschiedliche Messgrößen. [38]
Phytocannabinoide
Phytocannabinoide sind pflanzliche Naturstoffe aus der Gruppe der isoprenylierten Resorcinyl-Polyketide, die vor allem die Hanfpflanze bildet. Sie entstehen in der Pflanze überwiegend als Carbonsäuren, etwa THCA oder CBDA, und werden chemisch über ihr Grundgerüst, ihre Seitenkette und ihren Biosyntheseweg eingeordnet und chromatografisch nachgewiesen.
Eine rein strukturelle Definition gilt als schwierig, weil sich Seitenkette und Isoprenylrest stark unterscheiden; eine Übersichtsarbeit von 2016 schlägt daher eine Definition über den Biosyntheseweg vor [199]. Dieselbe Arbeit nennt auch Lebermoose und Pilze als Produzenten, die Hanfpflanze ist also nicht die einzige Quelle [199]. Chemisch handelt es sich um Sekundärmetaboliten, also Stoffe außerhalb der Grundstoffwechselwege [200]. Abzugrenzen sind Endocannabinoide, die der Körper selbst bildet [8]. Der Name sagt nichts über die Rezeptorwirkung aus: Viele Phytocannabinoide sind kaum untersucht.
PICO-Schema
Das PICO-Schema ist ein Ordnungsschema, das eine klinische Forschungsfrage nach untersuchter Personengruppe, Intervention, Vergleichsbedingung und interessierendem Ergebnis gliedert. Erkennbar ist seine Anwendung daran, dass diese Bestandteile ausdrücklich benannt und aufeinander bezogen werden. Es macht sichtbar, welche Frage eine Studie tatsächlich beantwortet und ob ihre Ergebnisse zur Frage einer Übersichtsarbeit passen.
Die Vergleichsbedingung kann Placebo, keine Behandlung, die übliche Versorgung oder eine andere aktive Behandlung sein; diese Vergleiche sind nicht austauschbar. [132] In einer systematischen Übersicht sind die übergreifende Forschungsfrage, die Frage der einzelnen Synthese und die tatsächlich untersuchten Fragen der eingeschlossenen Studien zu unterscheiden. Ein passendes Stichwort allein belegt daher keine inhaltliche Vergleichbarkeit. [132]
Placebo
Ein Placebo ist eine Vergleichsbehandlung, die der untersuchten Behandlung möglichst gleicht, deren Prüfbestandteil aber nicht enthält. Erkennbar ist es an der Beschreibung seiner Zusammensetzung und seiner Ähnlichkeit mit dem Prüfpräparat, etwa hinsichtlich Aussehen und Geschmack. Es dient dazu, Unterschiede zwischen Gruppen zu beurteilen, ohne den Behandlungskontext mit der spezifischen Wirkung des Prüfbestandteils zu verwechseln.
Placebo bedeutet nicht, dass sich bei den Teilnehmenden nichts verändert. Beschwerden können sich durch Erwartungen, den natürlichen Verlauf und weitere Einflüsse verändern. [201] Eine zeitgleiche Placebogruppe berücksichtigt solche Einflüsse im Gruppenvergleich; sie misst nicht einfach nur einen psychologischen Effekt. Placebokontrolle und fehlende Behandlung sind deshalb unterschiedliche Vergleichsbedingungen. Eine Placebogruppe allein trennt Erwartungseffekte nicht vom natürlichen Verlauf. [201] [182]
Placeboantwort
Die Placeboantwort ist die gesamte beobachtete Veränderung eines Ergebnisses in einer Gruppe, die ein Placebo erhält. Sie wird durch den Vergleich des Ergebnisses nach der Behandlung mit dem Ausgangswert beschrieben. Sie umfasst nicht nur kontextbedingte Wirkungen, sondern auch den natürlichen Verlauf, zufällige Schwankungen, die Rückkehr extremer Messwerte zu typischeren Werten und mögliche Begleitbehandlungen.
Der Placeboeffekt im engeren Sinn bezeichnet Wirkungen von Erwartungen und Behandlungskontext; er ist nicht mit der gesamten Placeboantwort gleichzusetzen. Die Placebogruppe erfasst auch natürlichen Verlauf und Regression zur Mitte. [201] Zur Trennung vom natürlichen Verlauf ist eine zusätzliche unbehandelte Vergleichsgruppe hilfreich. [182] Eine Meta-Analyse von 2022 mit 20 Schmerzstudien und 1459 Teilnehmenden fand eine deutliche Veränderung in den Placebogruppen; das belegt nicht, dass diese Veränderung vollständig durch Erwartungen entstand. [202]
Polysomnografie und Videopolysomnografie
Nächtliche Mehrkanalmessung im Schlaflabor, die Hirnströme, Augenbewegungen, Muskelaktivität, Herzaktivität, Sauerstoffsättigung, Atemfluss und Atemanstrengung gleichzeitig aufzeichnet. Aus diesen Signalen werden Schlafstadien, Weckreaktionen sowie Atem- und Bewegungsereignisse nach festen Regeln ausgewertet; bei der Videopolysomnografie läuft zusätzlich eine zeitgleiche Videoaufzeichnung, die Bewegungen und Verhalten im Schlaf sichtbar macht.
Die Polysomnografie gilt als Goldstandard für schlafbezogene Atmungsstörungen und dient auch zur Abklärung nächtlicher Anfälle, der Narkolepsie und von Bewegungsstörungen im Schlaf [203]. Bei gewalttätigem oder gefährdendem Verhalten im Schlaf ist sie nach den AASM-Praxisparametern routinemäßig indiziert [204]. Die deutsche S3-Leitlinie Insomnie sieht sie vor allem bei begründetem Verdacht auf organische Schlafstörungen vor [10]. Ausgewertet wird nach dem Scoring Manual der AASM [205]. In einer Pariser Klinikstudie von 2025 mit 65 eingeschlossenen Patientinnen und Patienten diente die nach AASM ausgewertete Videopolysomnografie als Referenz für zwei handelsübliche Schlaftracker [206].
Posttraumatische Belastungsstörung (PTBS)
Psychische Störung, die sich nach einem extrem bedrohlichen oder entsetzlichen Ereignis oder einer Ereignisserie entwickeln kann. Kennzeichnend sind ein Wiedererleben des Ereignisses im Hier und Jetzt, Vermeidung von Erinnerungsreizen und eine anhaltende Übererregung; diagnostiziert wird sie nach ICD-11 oder DSM-5 im klinischen Interview, Selbstberichtsfragebögen allein reichen dafür nicht aus.
Die ICD-11 führt die PTBS unter 6B40 und daneben die komplexe PTBS unter 6B41 [17]. Bei der komplexen Form kommen eine gestörte Affektregulation, tief negative Selbstüberzeugungen und Beziehungsschwierigkeiten hinzu [57]. ICD-11 und DSM-5 fassen die Kriterien unterschiedlich, sodass die geschätzte Häufigkeit je nach System abweicht [207]. In Deutschland liegt die 1-Monats-Prävalenz der PTBS bei 1,5 % [57]. Für die Diagnostik nennt die S3-Leitlinie die deutschen Fassungen des ITI und der CAPS-5 als strukturierte Interviews [57]. Studien mit DSM-basierten Instrumenten sind deshalb nicht ohne Weiteres mit ICD-11-Diagnosen vergleichbar.
Potenz (Wirkstärke)
Die Potenz ist ein Maß dafür, welche Konzentration oder Dosis eines Stoffs für eine festgelegte Antwort in einem bestimmten biologischen System erforderlich ist. Sie wird durch den Vergleich entsprechender Punkte auf Konzentrations- oder Dosis-Wirkungs-Kurven bestimmt. Ein potenterer Stoff erreicht die definierte Antwort bei geringerer Konzentration oder Dosis, ohne deshalb eine größere Maximalwirkung besitzen zu müssen.
Potenz ist eine vergleichende, von Messsystem und Antwortdefinition abhängige Größe, keine allgemeine Rangliste therapeutischer Qualität. [151] Häufig wird die Konzentration für die Hälfte der jeweiligen Maximalwirkung verwendet. [150] Haben Stoffe unterschiedliche Maximalwirkungen, entspricht dieser Vergleich nicht zwangsläufig derselben absoluten Antwort. [150] Auch hohe Bindungsaffinität allein bestimmt die Potenz nicht, weil zusätzlich die Fähigkeit zur Auslösung einer Antwort und die Eigenschaften des untersuchten Systems beitragen. [151]
Primärer Endpunkt
Der primäre Endpunkt ist die Zielgröße, die vor Studienbeginn im Protokoll als Hauptmaß für die zentrale Studienfrage festgelegt wird. Man erkennt ihn im Studienregister, im Protokoll und im Methodenteil: Messgröße, Auswertungsmetrik, Zeitpunkt und Fallzahlplanung sind auf ihn bezogen. In der Regel hat eine Studie genau einen primären Endpunkt.
Der primäre Endpunkt trägt die konfirmatorische Hauptaussage einer Studie; die Fallzahl wird in der Regel auf ihn ausgerichtet [80]. Eine Neudefinition nach der Entblindung ist nach ICH E9 fast immer inakzeptabel, weil sich die dadurch entstehende Verzerrung kaum abschätzen lässt [80]. CONSORT 2025 verlangt, vorab festgelegte primäre und sekundäre Endpunkte mit Messvariable, Analysemetrik, Aggregationsmethode und Zeitpunkt zu berichten (Item 14) [82]. Beim Lesen lohnt der Abgleich mit dem Registereintrag. Ein verfehlter primärer Endpunkt wird nicht dadurch aufgewogen, dass einzelne sekundäre Vergleiche günstig ausfallen.
Prozentpunkt
Ein Prozentpunkt ist die Einheit für die absolute Differenz zweier Prozentwerte. Man erkennt ihn daran, dass zwei Anteile direkt voneinander abgezogen werden: Steigt ein Anteil von 40 auf 41,3 Prozent, beträgt die Veränderung 1,3 Prozentpunkte, relativ zum Ausgangswert gerechnet aber etwa 3 Prozent.
Prozentpunkte beschreiben absolute, Prozentangaben einer Veränderung relative Unterschiede. Beide können dieselbe Änderung beschreiben und wirken doch verschieden groß. Das Cochrane-Handbuch zeigt dies an einer Risikosenkung von 4 auf 3 Prozent: relativ 25 Prozent, absolut 1 Prozentpunkt [144]. Die relative Darstellung wirkt dabei überzeugender [144]. Eine Differenz in Prozentpunkten lässt sich direkt in Ereignisse je hundert Personen übersetzen. Beim Lesen von Studien lohnt die Frage, welche der beiden Angaben berichtet wird und ob die andere fehlt. Gleiches gilt für Ansprechraten und Anteile in Schlafmessungen.
Publikationsbias
Publikationsbias ist eine systematische Verzerrung der verfügbaren Evidenz, die entsteht, wenn die Veröffentlichung von Studien von deren Ergebnissen abhängt. Hinweise ergeben sich etwa beim Vergleich geplanter Studien in Registern mit tatsächlich verfügbaren Berichten. Werden günstige Ergebnisse häufiger oder früher veröffentlicht als ungünstige oder unklare Befunde, kann die veröffentlichte Literatur ein irreführendes Gesamtbild liefern.
Davon zu unterscheiden ist die ergebnisabhängige Auswahl einzelner Ergebnisse innerhalb einer veröffentlichten Studie. Ein asymmetrischer Trichterplot beweist Publikationsbias nicht; Unterschiede zwischen kleinen und großen Studien können auch andere Ursachen haben. [208] Eine Untersuchung von 2008 verglich 74 bei der US-Arzneimittelbehörde erfasste Studien mit der Literatur und fand, dass 31 Prozent nicht veröffentlicht waren. [209] Die Suche in Registern und nach Studienberichten bleibt deshalb wichtig. [35]
R
Randomisierte kontrollierte Studie (RCT)
Eine randomisierte kontrollierte Studie ist eine experimentelle Untersuchung, in der Teilnehmende nach einem Zufallsverfahren verschiedenen Interventionen oder einer Vergleichsbedingung zugeteilt werden. Erkennbar ist sie an der zufälligen Gruppenzuweisung und dem geplanten Vergleich festgelegter Ergebnisse zwischen den Gruppen. Das Verfahren begrenzt systematische Unterschiede zu Studienbeginn, garantiert aber weder gleiche Gruppen noch eine fehlerfreie Durchführung.
Eine Kontrollgruppe muss keine Placebogruppe sein; auch eine etablierte Behandlung kann als Vergleich dienen. Randomisierung und Verblindung sind unterschiedliche Schutzmaßnahmen, und eine randomisierte Studie kann offen durchgeführt werden. [36] Die Bezeichnung allein garantiert keine hohe Aussagekraft: verdeckte Zuteilung, fehlende Daten und die Auswahl berichteter Ergebnisse müssen zusätzlich geprüft werden. [88]
Randomisierung
Randomisierung ist ein Verfahren, das die Zuteilung zu Studiengruppen durch einen Zufallsmechanismus bestimmt. Erkennbar ist sie an einer beschriebenen zufälligen Zuteilungsfolge, etwa einer computergenerierten Sequenz, statt an einer Entscheidung des Behandlungsteams. Sie soll bekannte und unbekannte Einflussfaktoren zwischen den Gruppen im Mittel ausgleichen; in einer einzelnen Studie können dennoch zufällige Unterschiede entstehen.
Eine abwechselnde Zuteilung oder die Zuweisung nach Geburtsdatum ist keine echte Randomisierung, weil die nächste Zuordnung vorhersehbar ist. Auch eine tatsächlich zufällige Liste schützt nicht vor selektiver Aufnahme, wenn das Team die nächsten Zuordnungen kennt. [88] Deshalb muss die Liste bis zur verbindlichen Aufnahme verborgen bleiben. Zufällige Unterschiede in Ausgangsmerkmalen beweisen andererseits nicht, dass die Randomisierung fehlerhaft war. [88]
Referenzmaterial
Ein Referenzmaterial ist ein Stoff oder Stoffgemisch, dessen Zusammensetzung innerhalb angegebener Grenzen bekannt ist und dessen Eigenschaften so gut bestimmt sind, dass es zum Kalibrieren von Geräten, zur Prüfung von Messverfahren oder zur Wertzuweisung dient. Labore messen es parallel zu ihren Proben und vergleichen ihr Ergebnis mit dem bekannten Wert.
Die IUPAC nennt Kalibrierung, Methodenbewertung und Wertzuweisung als Zweck [210]. Davon abzugrenzen ist das zertifizierte Referenzmaterial, dessen Wert mit Messunsicherheit und Rückführbarkeit in einem Zertifikat einer autorisierten Stelle dokumentiert ist [211]. Ein Beispiel aus dem Themenfeld ist das NIST-Material RM 8210, eine natürliche Pflanzenmatrix, die unter anderem auf sieben Phytocannabinoide, Gesamt-Δ9-THC und Gesamt-Cannabidiol analysiert wurde [212]. Ein richtiges Messergebnis am Referenzmaterial belegt die Messqualität eines Labors, sagt aber nichts über Wirkung oder Sicherheit eines Produkts.
Relatives Risiko
Das relative Risiko, auch Risikoverhältnis genannt, ist ein relatives Effektmaß für dichotome Ereignisse: das Risiko eines Ereignisses in der Interventionsgruppe geteilt durch das Risiko in der Vergleichsgruppe. Man erkennt es an Angaben wie RR; der Wert 1 bedeutet keinen Unterschied, ein Wert von 0,75 entspricht einer relativen Risikosenkung um 25 Prozent.
Ohne Ausgangsrisiko sagt ein relatives Risiko wenig über die praktische Bedeutung: 0,75 kann eine Senkung von 80 auf 60 Prozent oder von 4 auf 3 Prozent bedeuten [84]. Das Cochrane-Handbuch beschreibt, dass eine relative Senkung des Sterberisikos um 25 Prozent überzeugender wirkt als dieselbe Veränderung, ausgedrückt als 1 Prozentpunkt [144]. Relative Effekte sind zwischen Risikogruppen meist stabiler als absolute [144]. Für Entscheidungen werden sie deshalb mit einem angenommenen Ausgangsrisiko in eine Risikodifferenz oder NNT umgerechnet [144]. Verwechselbar ist die Odds Ratio, die bei häufigen Ereignissen stärker vom Wert 1 abweicht [84].
Responder-Analyse
Eine Responder-Analyse ist eine Auswertung, die stetige oder ordinale Messwerte an einer vorab festgelegten Schwelle in Ansprechen und Nichtansprechen teilt und die Anteile der Responder zwischen Gruppen vergleicht. Man erkennt sie an Kriterien wie mindestens 30 Prozent Verbesserung oder mindestens 50 Prozent weniger Anfälle, oft ergänzt um Odds Ratio, Risikodifferenz oder NNT.
ICH E9 verlangt, solche Schwellen vorab im Protokoll festzulegen, weil Kenntnis der Ergebnisse die Wahl verzerren kann; die Kategorisierung kostet Information und statistische Power [80]. Eine Teilung am Median verringert die Power so stark wie das Verwerfen eines Drittels der Daten [213]. Ein Responder in einer Parallelgruppenstudie ist nicht nachweislich durch die Behandlung gebessert; der kausale Effekt zeigt sich nur im Gruppenvergleich [214]. Das IQWiG zieht präspezifizierte Responderanalysen regelhaft heran, wenn das Kriterium mindestens 15 Prozent der Skalenspannweite beträgt [35].
Response-Surface-Modell
Ein Response-Surface-Modell beschreibt die Wirkung einer Kombination zweier Stoffe als Fläche über allen untersuchten Dosispaaren, statt nur ein einzelnes Effektniveau zu betrachten. Es wird an Messungen aus einem Dosisraster angepasst; Modellparameter geben an, ob und wie stark die Kombination von der Erwartung ohne Wechselwirkung abweicht.
Methodenübersichten beschreiben Response-Surface-Analysen als vollständigere Darstellung einer Kombination über den gesamten untersuchten Dosisbereich [3]. Das Modell MuSyC trennt dabei zwei Achsen: Synergie der Wirkstärke, also eine Verschiebung der EC50, und Synergie der Maximalwirkung [215]. Diese Unterscheidung kann ein einzelner Kombinationsindex nicht leisten. Eine Studie von 2025 verglich parametrische Flächenmodelle wie MuSyC, BRAID und Zimmer mit Nullmodellen wie Loewe und Bliss; von 210 binären Gemischen an Stubenfliegen stufte Bliss 82 als synergistisch ein, Loewe nur 35 [216]. Das Urteil hängt also vom Modell ab.
Retrograde Signalübertragung
Retrograde Signalübertragung ist eine Signalweitergabe an der Synapse entgegen der üblichen Richtung, also von der empfangenden zur sendenden Nervenzelle. Nachgewiesen wird sie elektrophysiologisch, etwa wenn eine kurze Depolarisation der empfangenden Zelle die Transmitterfreisetzung der sendenden Zelle vorübergehend hemmt und ein CB1-Antagonist diesen Effekt verhindert.
Endocannabinoide werden in der postsynaptischen Zelle mobilisiert, wandern zurück über den synaptischen Spalt und hemmen über präsynaptische CB1-Rezeptoren die Transmitterfreisetzung [23]. Wilson und Nicoll zeigten 2001 an Hippocampus-Präparaten, dass die vorübergehende Unterdrückung der GABA-vermittelten Hemmung nach Depolarisation auf diesem Weg entsteht [107]. Man unterscheidet kurzzeitige Formen wie DSI und DSE von lang anhaltender Abschwächung (eCB-LTD) [23]. Als Hauptvermittler gilt 2-AG [23]. Endocannabinoide können auch ohne retrograde Richtung wirken, etwa Anandamid über postsynaptische TRPV1-Kanäle [23].
Rezepturarzneimittel
Ein Rezepturarzneimittel ist ein Arzneimittel, das eine Apotheke im Einzelfall aufgrund einer Verschreibung oder einer sonstigen Anforderung einer einzelnen Person und nicht im Voraus herstellt. Maßgeblich sind Anlass und Zeitpunkt der Herstellung. Damit unterscheidet es sich von einer auf Vorrat hergestellten Defektur und von industriell gefertigten Fertigarzneimitteln.
Die deutsche Apothekenbetriebsordnung verlangt für die Begriffsdefinition nicht ausschließlich eine ärztliche Verschreibung, sondern berücksichtigt auch die sonstige Anforderung einer einzelnen Person. [79] Daraus folgt keine allgemeine Ausnahme von bestehenden Verschreibungspflichten. [79] Ein Fertigarzneimittel ist im Arzneimittelgesetz eigenständig definiert; die Abgrenzung beruht nicht allein darauf, ob eine Produktinformation vorhanden ist. [217] Bei Forschungsberichten müssen daher die konkret hergestellte Zusammensetzung und die Herstellungsform getrennt vom Zulassungsstatus betrachtet werden. [217] [26]
Risikodifferenz
Die Risikodifferenz ist ein absolutes Effektmaß für dichotome Ereignisse: der Unterschied zwischen den Anteilen der Personen mit dem Ereignis in zwei Gruppen. Man erkennt sie an Angaben wie RD oder absolute Risikoreduktion, als Dezimalzahl oder in Prozentpunkten; der Wert 0 bedeutet keinen Unterschied, 0,07 entspricht sieben zusätzlichen Ereignissen je 100 Personen.
Die Risikodifferenz zeigt die absolute Größe eines Effekts, die ein relatives Maß verdeckt. Dieselbe Differenz von 0,02 kann eine kaum bedeutsame Veränderung von 58 auf 60 Prozent sein oder eine proportional große von 1 auf 3 Prozent [84]. Aus ihr wird die Number Needed to Treat abgeleitet [84]. Über Studien mit unterschiedlichem Ausgangsrisiko schwankt sie stärker als relative Maße; Cochrane-Reviews rechnen deshalb oft aus einem relativen Maß und einem angenommenen Ausgangsrisiko zurück [144]. Eine Risikodifferenz gilt nur für Population, Dauer und Zielgröße der Studie, aus der sie stammt.
S
Sarkopenie
Fortschreitende, generalisierte Erkrankung der Skelettmuskulatur mit verminderter Muskelkraft und verminderter Muskelmasse oder Muskelqualität. Nach dem europäischen Konsens gilt sie als wahrscheinlich, wenn die Muskelkraft, etwa die Griffkraft, niedrig ist, als bestätigt bei zusätzlich verminderter Muskelmasse oder -qualität und als schwer, wenn auch die körperliche Leistungsfähigkeit eingeschränkt ist.
Die überarbeitete Definition der European Working Group on Sarcopenia in Older People von 2019 stellt die Muskelkraft an die erste Stelle, weil sie ungünstige Verläufe besser vorhersagt als die Muskelmasse [218]. Primäre Sarkopenie ist altersbedingt, sekundäre Sarkopenie hat weitere Ursachen wie Tumorerkrankungen, Organversagen, Bewegungsmangel oder unzureichende Ernährung [218]. Bei Tumorkachexie ist Sarkopenie Teil der Diagnosekriterien [139]. Das Körpergewicht allein unterscheidet nicht zwischen Muskel- und Fettmasse.
Schlaflatenz
Zeitspanne vom Löschen des Lichts oder vom Beginn des Einschlafversuchs bis zum Einschlafen, angegeben in Minuten. In der Polysomnografie reicht sie bis zum ersten Abschnitt, der als beliebiges Schlafstadium gewertet wird; im Schlaftagebuch schätzen Betroffene sie selbst, die Aktigrafie leitet sie aus dem Bewegungsmuster ab.
Die drei Messwege liefern unterschiedliche Größen. Das Konsens-Schlaftagebuch fragt, wie lange das Einschlafen gedauert hat, und erfasst getrennt, wann der Einschlafversuch begann [219]. Im CUPID-Versuch mit 20 Erwachsenen mit Insomnie wurde die Latenz polysomnografisch vom Lichtlöschen bis zur ersten Schlafepoche gemessen [24]. Unter der höheren von zwei geprüften Bedingungen mit Cannabinol war sie gegenüber Placebo um 7,0 Minuten kürzer (95-%-KI −11,6 bis −2,3) [25]. Ob solche Minutenwerte klinisch bedeutsam sind, ist eine eigene Frage, denn eine Latenz in Minuten ist kein Diagnosekriterium der Insomnie [10].
Schlafstadien (N1–N3, REM)
Abschnitte des Schlafs, die nach Mustern von Hirnströmen, Augenbewegungen und Muskelspannung unterschieden werden: die Non-REM-Stadien N1 und N2, das Tiefschlafstadium N3 mit langsamen Wellen und der REM-Schlaf mit raschen Augenbewegungen. Bestimmt werden sie in der Polysomnografie, indem geschulte Auswertende jeden 30-Sekunden-Abschnitt der Aufzeichnung nach den Regeln der AASM einem Schlafstadium oder dem Wachzustand zuordnen.
Die AASM-Regeln fassen die früheren Stadien S3 und S4 nach Rechtschaffen und Kales zu N3 zusammen [220]. In einem Vergleich an 72 Personen ergab die neue Klassifikation im Mittel 9,1 Minuten mehr N3, 10,6 Minuten mehr N1 und 20,5 Minuten weniger N2 [220]. Ältere und neuere Studien sind daher nicht direkt vergleichbar. Im Ringversuch der AASM lag die Übereinstimmung der Auswertenden insgesamt bei 82,6 %, für N1 aber nur bei 63,0 % und für N3 bei 67,4 % [128]. Stadienangaben aus Geräten ohne EEG sind Schätzungen und keine Stadienbestimmung im Sinne des Regelwerks [205].
Sekundärer Endpunkt
Ein sekundärer Endpunkt ist eine vorab festgelegte Zielgröße, die den primären Endpunkt stützt oder Nebenfragen einer Studie beantwortet. Man erkennt ihn daran, dass Protokoll und Studienregister ihn neben dem primären Endpunkt aufführen; die Fallzahl ist meist nicht auf ihn ausgerichtet, und seine Ergebnisse gelten als ergänzend.
Nach ICH E9 sollen sekundäre Endpunkte vorab definiert, in ihrer Rolle für die Interpretation erklärt und in ihrer Zahl begrenzt sein [80]. Davon zu unterscheiden sind explorative oder nachträglich gewählte Auswertungen, die Hypothesen erzeugen, aber nicht prüfen. Ein typisches Missverständnis lautet, ein signifikanter sekundärer Endpunkt gleiche einen verfehlten primären Endpunkt aus. Werden viele sekundäre Endpunkte ohne Korrektur getestet, erreichen einzelne allein durch Zufall die Schwelle. Wer nur ausgewählte Analysen berichtet, macht die berichteten p-Werte nach der Stellungnahme der American Statistical Association praktisch uninterpretierbar [83].
Sekundärprophylaxe
Vorbeugende Behandlung bei Menschen, bei denen ein Problem bereits einmal aufgetreten ist, mit dem Ziel, ein erneutes Auftreten zu verhindern oder abzuschwächen. In der Krebsmedizin bezeichnet sie etwa zusätzliche Maßnahmen gegen Übelkeit und Erbrechen in späteren Chemotherapiezyklen, nachdem diese Beschwerden in einem früheren Zyklus trotz leitliniengerechter Vorbeugung aufgetreten sind.
Die australische Studie von 2024 untersuchte genau diese Situation: Eingeschlossen wurden Erwachsene, die in einem früheren Zyklus derselben Chemotherapie trotz Prophylaxe nach Leitlinie unzureichend kontrollierte Übelkeit oder Erbrechen hatten; 151 Personen wurden randomisiert [221]. Primärer Endpunkt war das vollständige Ansprechen im Zeitraum von 0 bis 120 Stunden, also weder Erbrechen oder Würgen noch Gabe von Notfallmedikation [221]. Verwechslungsgefahr besteht mit der sekundären Prävention im Sinne der Gesundheitswissenschaften. Dort meint der Begriff die Früherkennung und frühe Behandlung noch symptomarmer Krankheitsstadien, etwa durch Screenings [222].
Sensitivität und Spezifität
Sensitivität und Spezifität sind Gütemaße eines Test- oder Messverfahrens gegenüber einem Referenzstandard. Die Sensitivität ist der Anteil der tatsächlich Positiven, die das Verfahren als positiv erkennt; die Spezifität ist der Anteil der tatsächlich Negativen, die es als negativ erkennt. Beide werden aus einer Vierfeldertafel aus Test- und Referenzergebnis berechnet.
Altman und Bland zeigen am Beispiel eines bildgebenden Leberscans eine Sensitivität von 0,90 und eine Spezifität von 0,63 [223]. Abzugrenzen sind die prädiktiven Werte, die angeben, wie oft ein positives oder negatives Testergebnis zutrifft; sie hängen von der Häufigkeit des Zustands ab. In Schlafstudien gilt meist Schlaf als positive Klasse. In einer Laborstudie von 2020 mit 12 Erwachsenen und 86 Schlafperioden erkannte ein am Körper getragenes Gerät 95 Prozent der Schlafepochen, aber nur 51 Prozent der Wachepochen, bei 89 Prozent Gesamtübereinstimmung [224]. Weil Schlaf überwiegt, kann eine hohe Gesamtübereinstimmung eine schwache Wacherkennung verdecken.
Signalpräferenz (Biased Signaling)
Signalpräferenz bezeichnet die Eigenschaft eines Liganden, an ein und demselben Rezeptor bestimmte Signalwege, etwa über G-Proteine oder Arrestine, bevorzugt anzustoßen. Gemessen wird sie, indem man mehrere Signalwege im selben Zellsystem mit gleich empfindlichen Tests erfasst und das Aktivierungsmuster mit dem eines Referenzliganden vergleicht.
Die IUPHAR-Leitlinie von 2022 trennt Ligandenbias, der einen Referenzliganden voraussetzt, von bloßer Signalwegpräferenz ohne Referenz [104]. Ohne Referenzligand darf kein Ligandenbias behauptet werden [104]. Hinzu kommen Systembias durch Zelltyp und Proteinausstattung sowie Beobachtungsbias durch ungleich empfindliche Tests [104]. „Biased Ligand“ ist daher kein absolutes Merkmal, sondern gilt nur für Rezeptor, Referenz und untersuchte Signalwege [104]. Ein im Zellversuch gemessener Bias muss sich in vivo nicht als therapeutischer Vorteil zeigen [104].
Spastik
Bewegungsstörung mit geschwindigkeitsabhängig erhöhter Muskelspannung bei passiver Dehnung und gesteigerten Muskeleigenreflexen, die auf einer Übererregbarkeit des Dehnungsreflexes beruht. Sie ist Teil des Syndroms des oberen motorischen Neurons, etwa bei multipler Sklerose oder nach Schlaganfall, und wird in der neurologischen Untersuchung, mit der modifizierten Ashworth-Skala oder mit Selbstbeurteilungsskalen erfasst.
Die klassische Definition von Lance aus dem Jahr 1980 beschreibt eine geschwindigkeitsabhängige Zunahme der tonischen Dehnungsreflexe [225]. Davon abzugrenzen ist eine Steifheit durch Veränderungen von Muskeln und Bindegewebe, deren Widerstand nicht von der Dehnungsgeschwindigkeit abhängt [225]. Nach der deutschen MS-Leitlinie entwickeln bis zu 80 % der Menschen mit MS im Verlauf eine Spastik [186]. Weil die spastische Tonuserhöhung stark schwankt, setzt die Leitlinie auf Selbstbeurteilung mit einer elfstufigen Skala [186]. Die modifizierte Ashworth-Skala zeigte 1987 bei 30 Personen 86,7 % Übereinstimmung zwischen zwei Untersuchenden [226].
Spin
Spin ist eine verzerrende Darstellung wissenschaftlicher Ergebnisse, die einen Befund günstiger oder eindeutiger erscheinen lässt, als die Daten ihn tragen. Erkennbar ist er etwa daran, dass eine Zusammenfassung günstige Nebenbefunde betont, während ein nicht bestätigtes Hauptergebnis in den Hintergrund tritt. Entscheidend ist die Abweichung zwischen Daten und Darstellung, nicht der Nachweis einer bewussten Täuschungsabsicht.
Ein nicht statistisch signifikantes Hauptergebnis beweist weder Wirkungslosigkeit noch rechtfertigt es eine positive Wirksamkeitsaussage auf Basis ausgewählter Nebenanalysen. Spin betrifft die Interpretation und kann auch ohne Datenfälschung vorkommen. [227] In einer Untersuchung von 2010 enthielten 42 von 72 bewerteten Berichten Spin in den Schlussfolgerungen der Kurzfassung. [227] Beim Lesen sollten diese Schlussfolgerungen deshalb mit dem geplanten Hauptergebnis und dessen tatsächlicher Auswertung verglichen werden. [227]
Standardisierte Mittelwertdifferenz (SMD)
Die standardisierte Mittelwertdifferenz ist ein Effektmaß für stetige Daten, das den Unterschied zweier Gruppenmittelwerte durch die Standardabweichung der Messwerte teilt und ihn so in Standardabweichungseinheiten ausdrückt. Man erkennt sie an Angaben wie SMD, Cohens d oder Hedges g; sie erlaubt, Studien mit unterschiedlichen Skalen für dasselbe Merkmal gemeinsam auszuwerten.
Cochrane-Reviews verwenden als SMD das adjustierte Hedges g mit gepoolter Standardabweichung [84]. Nach Cohen gelten 0,2 als kleiner, 0,5 als mittlerer und 0,8 als großer Effekt; das Cochrane-Handbuch betont, dass diese Faustregeln aus den Sozialwissenschaften stammen und die Bedeutung für Betroffene kontextabhängig ist [144]. Das IQWiG nutzt für stetige Daten, zu denen keine geeignete Responderanalyse vorliegt, eine Irrelevanzschwelle von 0,2: Liegt das Konfidenzintervall vollständig darüber, gilt der Effekt als hinreichend sicher mindestens klein [35]. Weil die SMD von der Streuung in der Studienpopulation abhängt, kann derselbe Punkteunterschied in homogenen Gruppen größer erscheinen.
Standardisierter, quantifizierter und sonstiger Extrakt
Standardisierter, quantifizierter und sonstiger Extrakt sind die drei Typen pflanzlicher Extrakte nach Europäischem Arzneibuch und EMA. Sie unterscheiden sich darin, welche Inhaltsstoffe gemessen und auf welchen Gehalt eingestellt werden: Bestandteile mit bekannter therapeutischer Wirkung, aktive Marker in einem festgelegten Bereich oder nur analytische Marker ohne Einstellung.
Standardisierte Zubereitungen werden mit inerten Hilfsstoffen oder durch Mischen von Chargen auf einen definierten Gehalt eingestellt, quantifizierte nur durch Mischen von Chargen; sonstige werden nicht eingestellt [228]. Das Europäische Arzneibuch verankert die Einteilung in der allgemeinen Monographie Herbal drug extracts (0765) und nennt Beispiele wie quantifizierten Johanniskraut-Trockenextrakt [229]. Die Deklaration in der Produktinformation regelt eine eigene EMA-Leitlinie von 2010 [230]. Missverständnis: „Standardisiert“ meint im Arzneibuch diese Einstellung, nicht allgemein gleichbleibende Qualität. Marktbegriffe wie Vollspektrum gehören nicht zu dieser Einteilung.
Statistische Signifikanz
Statistische Signifikanz bezeichnet das Unterschreiten einer vorab gewählten Schwelle durch den p-Wert, meist 0,05 bei zweiseitigem Test. Man erkennt sie an Angaben wie „p kleiner als 0,05“ oder daran, dass ein 95-Prozent-Konfidenzintervall den Wert ohne Unterschied, also 0 bei Differenzen oder 1 bei Verhältnissen, nicht enthält.
Signifikant heißt nicht klinisch bedeutsam: Statistische Signifikanz ist weder notwendig noch hinreichend für praktische Relevanz [149]. Ebenso belegt ein nicht signifikantes Ergebnis nicht, dass kein Effekt besteht [149]. Die American Statistical Association warnt davor, Schlussfolgerungen allein an einer festen Schwelle wie 0,05 festzumachen [83]. Das Cochrane-Handbuch rät, statt der Etiketten „signifikant“ oder „nicht signifikant“ Konfidenzintervall und exakten p-Wert zu berichten [144]. Ein 95-Prozent-Konfidenzintervall schließt den Nullwert genau dann aus, wenn der zugehörige zweiseitige Test einen p-Wert unter 0,05 ergibt [144]. In konfirmatorischen Studien bleibt die vorab festgelegte Schwelle für den primären Endpunkt maßgeblich [80].
Statistischer Analyseplan
Ein statistischer Analyseplan ist ein Dokument, das die im Studienprotokoll angelegte statistische Auswertung technisch und nachvollziehbar konkretisiert. Erkennbar ist er an vorab beschriebenen Analysepopulationen, Auswertungsverfahren und Regeln für fehlende Daten oder zusätzliche Analysen. Datierte Fassungen machen überprüfbar, welche Entscheidungen vor Kenntnis der entscheidenden Ergebnisse feststanden und welche später geändert wurden.
Der Analyseplan ergänzt das Studienprotokoll, ersetzt es aber nicht. In verblindeten Studien soll seine endgültige Fassung vor der Entblindung feststehen; Änderungen und Zeitpunkte müssen nachvollziehbar dokumentiert werden. [80] CONSORT 2025 und SPIRIT 2025 verlangen Angaben dazu, wo Protokoll und Analyseplan zugänglich sind. [82] [189] Beim Lesen hilft der Abgleich mit der Veröffentlichung, nachträglich ausgewählte Auswertungen von geplanten Analysen zu unterscheiden. [35]
Studienregistrierung
Studienregistrierung ist die öffentliche Dokumentation festgelegter Kerndaten einer Studie in einem dafür vorgesehenen Register. Erkennbar ist sie an einer eindeutigen Registernummer, einem Registrierungsdatum und einem zugänglichen Datensatz mit Forschungsfrage, Verfahren und geplanten Ergebnissen. Eine prospektive Registrierung erfolgt spätestens bei Aufnahme der ersten Teilnehmenden und macht spätere Abweichungen von der ursprünglichen Planung überprüfbar.
Registrierung ist weder ein Nachweis positiver Ergebnisse noch ein Gütesiegel für die Studiendurchführung. Das ICMJE verlangt die Registrierung spätestens bei der ersten Einwilligung zur Studienteilnahme und einen Mindestdatensatz von 24 Angaben. [231] Das Deutsche Register Klinischer Studien ist das von der WHO anerkannte deutsche Primärregister. [232] Registereinträge helfen, unveröffentlichte Studien und Abweichungen bei berichteten Ergebnissen zu erkennen; ein Eintrag ersetzt nicht den ausführlichen Studienbericht. [35]
Surrogatendpunkt
Ein Surrogatendpunkt ist eine Ersatzmessgröße, etwa ein Laborwert, ein Bildbefund oder ein Gerätemesswert, die stellvertretend für einen patientenrelevanten Endpunkt wie Überleben, Beschwerden oder Lebensqualität erhoben wird. Man erkennt ihn daran, dass er einen Mechanismus oder Zwischenschritt misst und nicht unmittelbar beschreibt, wie Patientinnen und Patienten sich fühlen, im Alltag zurechtkommen oder überleben.
ICH E9 nennt drei Stützen einer Surrogatbeziehung: biologische Plausibilität, prognostischen Wert in epidemiologischen Studien und Belege aus klinischen Studien, dass Effekte auf das Surrogat Effekten auf den klinischen Endpunkt entsprechen [80]. Mehrfach zeigten Behandlungen günstige Surrogateffekte und schadeten dennoch [80]. Das IQWiG berücksichtigt Surrogate in der Nutzenbewertung in der Regel nur, wenn sie für vergleichbare Populationen und Interventionen statistisch validiert sind [35]. Das Cochrane-Handbuch warnt, dass Surrogate klinisch wichtige Ergebnisse oft nicht zuverlässig vorhersagen [132]. Eine Validierung gilt nicht automatisch für Wirkstoffe mit anderem Wirkmechanismus [80].
Synergie
Synergie ist eine Wechselwirkung zweier oder mehrerer Stoffe, deren gemeinsamer Effekt größer ist, als nach einem festgelegten Additivitätsmodell aus den Einzelwirkungen zu erwarten wäre. Nachgewiesen wird sie, indem man den gemessenen Kombinationseffekt mit dieser Erwartung vergleicht, etwa über eine Isobole, einen Kombinationsindex oder ein Response-Surface-Modell.
Die IUPAC beschreibt Synergismus als Effekt über der einfachen Summation der Einzelwirkungen [233]. Ob ein Ergebnis als synergistisch gilt, hängt vom gewählten Referenzmodell ab, meist Loewe-Additivität oder Bliss-Unabhängigkeit; eine universelle Methode gibt es nicht [3]. Häufiges Missverständnis: Wirkt eine Kombination stärker als jeder Einzelstoff, ist das noch keine Synergie, denn auch bloße Additivität ergibt mehr Wirkung. Die Gegenrichtung heißt Antagonismus [3]. Beim Lesen von Studien ist zu prüfen, welches Modell verwendet und ob die Abweichung statistisch getestet wurde [2].
Systematische Übersichtsarbeit
Eine systematische Übersichtsarbeit ist eine Forschungsarbeit, die eine klar formulierte Frage mit vorab festgelegten, nachvollziehbaren Verfahren anhand der verfügbaren Studien beantwortet. Erkennbar ist sie an dokumentierter Suche, Auswahl, Bewertung und Zusammenführung der Studien. Ihr Ziel ist ein möglichst vollständiges und verzerrungsarmes Gesamtbild der relevanten Evidenz, nicht lediglich eine erzählende Zusammenfassung ausgewählter Veröffentlichungen.
Eine systematische Übersicht muss keine Meta-Analyse enthalten; ob eine quantitative Synthese geplant ist, wird vorab im Protokoll festgelegt. [234] PRISMA 2020 fasst die Berichtsanforderungen in 27 Punkten zusammen. [160] Ein vorab veröffentlichtes oder registriertes Protokoll macht nachträgliche Änderungen sichtbar. Die systematische Suche allein garantiert dennoch kein verlässliches Ergebnis: Studienauswahl, Verzerrungsrisiken und fehlende Evidenz müssen ebenfalls berücksichtigt werden. [234]
T
Terpene und Terpenoide
Terpene sind Kohlenwasserstoffe biologischen Ursprungs, deren Kohlenstoffgerüst sich formal von Isopreneinheiten mit fünf Kohlenstoffatomen ableitet. Terpenoide sind die verwandten Naturstoffe, die zusätzlich Sauerstoff in funktionellen Gruppen enthalten. Beide werden nach der Zahl der Kohlenstoffatome eingeteilt, etwa Monoterpene mit zehn und Sesquiterpene mit fünfzehn, und gaschromatografisch bestimmt.
Die IUPAC trennt Terpene als reine Kohlenwasserstoffe [235] von Terpenoiden mit Sauerstoff; deren Gerüst kann durch Verlust oder Verschiebung einer Methylgruppe von der strengen Isoprenregel abweichen [236]. Limonen mit der Formel C10H16 ist ein Terpen [237], Linalool mit C10H18O ein Terpenoid [238]. Umgangssprachlich heißen beide oft „Terpene“. In Zellversuchen veränderten sechs verbreitete Terpenoide die Wirkung von Δ9-THC an CB1 und CB2 nicht [91]; ähnlich fiel eine zweite Arbeit aus, abgesehen von einer schwachen Wechselwirkung des β-Caryophyllens mit CB2 [92]. Aussagen über Wirkungen beim Menschen folgen daraus nicht.
Δ9-Tetrahydrocannabinol (Δ9-THC)
Δ9-Tetrahydrocannabinol ist das Phytocannabinoid, das die berauschende Wirkung der Hanfpflanze vermittelt; es wirkt als Partialagonist an den Rezeptoren CB1 und CB2. Chemisch hat es die Summenformel C21H30O2 und die Stereokonfiguration (6aR,10aR); im Labor wird es chromatografisch getrennt von seiner Säurevorstufe THCA bestimmt.
In der Pflanze entsteht zunächst die Säure THCA: Das Enzym THCA-Synthase cyclisiert Cannabigerolsäure oxidativ [51]. Δ9-THC entsteht daraus erst durch Decarboxylierung, vor allem beim Erhitzen. Ältere Arbeiten sprechen von Δ1-THC; das ist dieselbe Verbindung in einer anderen Nummerierung [51]. Die Summenformel C21H30O2 teilt Δ9-THC mit Cannabidiol [55] [138]. In der Leber bilden vor allem CYP2C9 und weitere CYP-Enzyme den gleich stark wirksamen Metaboliten 11-Hydroxy-THC und daraus das inaktive THC-COOH [120]. Dronabinol ist der Arzneistoffname derselben Substanz [55]. Laborbefunde zur Partialagonistik [43] sagen allein nichts über klinische Wirkungen.
tmax
tmax ist der Zeitpunkt nach einer Stoffzufuhr, an dem die höchste Arzneistoffkonzentration im untersuchten biologischen Material erreicht wird. Er wird aus einer zeitlich zugeordneten Messreihe oder einer Modellkurve bestimmt. Die Kenngröße beschreibt die Lage der Konzentrationsspitze auf der Zeitachse, nicht deren Höhe oder die insgesamt erreichte Exposition.
tmax und Cmax beantworten unterschiedliche Fragen: wann die Spitze auftritt und wie hoch sie ist. [40] Die beobachtete Spitzenzeit hängt auch davon ab, wie dicht Proben um das tatsächliche Maximum liegen, denn sie kann nur zu einem Messzeitpunkt abgelesen werden. Cmax und tmax sind deshalb nur eingeschränkt geeignete Maße der Aufnahmegeschwindigkeit. [39] tmax ist weder ein Maß des Ausmaßes der Bioverfügbarkeit noch notwendigerweise der Zeitpunkt der stärksten Wirkung, denn Konzentrations- und Wirkungsverlauf sind getrennt zu untersuchen. [150]
TRPV1-Kanal
TRPV1 ist ein nichtselektiver Kationenkanal aus der Familie der Transient-Receptor-Potential-Kanäle, der durch schmerzhafte Hitze, Säure und Capsaicin geöffnet wird. Seine Aktivierung wird über Kalziumeinstrom in Zellen oder über Ströme in Patch-Clamp-Messungen erfasst und mit selektiven Antagonisten oder Zellen ohne TRPV1 gegengeprüft.
Caterina und Kollegen klonierten den Kanal 1997 als Capsaicinrezeptor sensorischer Nervenzellen [239]. Nach der IUPHAR-Datenbank öffnet Hitze ihn oberhalb von 43 Grad Celsius, und er bevorzugt zweiwertige Ionen wie Kalzium [240]. 1999 zeigten Zygmunt und Kollegen, dass Anandamid TRPV1 aktiviert [15]. TRPV1 ist ein Ionenkanal und kein G-Protein-gekoppelter Rezeptor. Die IUPHAR-Übersicht diskutiert ihn als möglichen ionotropen Cannabinoidrezeptor, stuft ihn aber derzeit nicht als solchen ein [8]. Ein Laborbefund an TRPV1 sagt allein nichts über eine Schmerzlinderung beim Menschen.
U
Übertragungseffekt (Carry-over)
Ein Übertragungseffekt ist das Fortbestehen einer Wirkung aus einer früheren Behandlungsperiode in einer späteren Periode eines Crossover-Designs. Er wird anhand der Wirkdauer und der Eignung der Pause zwischen den Behandlungen beurteilt, gegebenenfalls ergänzt durch Wirkstoffmessungen. Er kann den späteren Vergleich beeinflussen, auch wenn der ursprüngliche Stoff bereits weitgehend aus dem Körper verschwunden ist.
Ein Übertragungseffekt unterscheidet sich vom Periodeneffekt: Letzterer bezeichnet zeitliche Veränderungen, die nicht durch die vorherige Behandlung verursacht werden. Behandlungsfreie Auswaschphasen sollen fortbestehende Wirkungen begrenzen, müssen aber zur Wirkung und nicht nur zum Abbau des Stoffes passen. [67] Ein niedriger Wirkstoffspiegel schließt länger anhaltende Folgewirkungen nicht aus. Auch ein unauffälliger statistischer Test beweist keinen fehlenden Übertragungseffekt, weil entsprechende Tests nur begrenzt verlässlich sind. [67]
V
VAMS (Visual Analogue Mood Scale)
Selbstbeurteilungsskala für das momentane Befinden, bei der Teilnehmende auf mehreren waagerechten Linien zwischen zwei gegensätzlichen Begriffen markieren, wie sie sich gerade fühlen. Gemessen wird die Lage der Markierung auf der Linie; die Einzelwerte werden zu Faktoren wie Angst, Sedierung, kognitive Beeinträchtigung und Unbehagen zusammengefasst.
Die VAMS erfasst den augenblicklichen Zustand, keine Diagnose und keinen Verlauf über Wochen. Typisch ist der Einsatz in experimentellen Stressmodellen: In einer Studie von 2011 mit 24 Personen mit sozialer Angststörung, je zur Hälfte mit Wirkstoff und mit Placebo, und 12 gesunden Kontrollpersonen wurde sie zu sechs Zeitpunkten rund um eine simulierte öffentliche Rede erhoben und in den Faktoren Angst, Sedierung, kognitive Beeinträchtigung und Unbehagen ausgewertet [241]. Solche Ergebnisse beschreiben akute Reaktionen in einer Versuchssituation und sind nicht gleichbedeutend mit einer Behandlungswirkung im Alltag.
Verblindung
Verblindung ist eine Studienmaßnahme, bei der bestimmte beteiligte Personen die zugeteilte Behandlung nicht kennen, um dadurch verursachte Verzerrungen zu begrenzen. Erkennbar ist sie an Angaben dazu, wer unwissend blieb und wie dies gesichert wurde, etwa durch äußerlich gleichartige Präparate. Verblindet sein können Teilnehmende, Behandlungsteams, Personen der Ergebniserhebung oder der Datenanalyse.
Die Bezeichnung doppelblind reicht nicht aus, weil sie unterschiedlich verwendet wird; entscheidend sind die tatsächlich verblindeten Personengruppen. [88] CONSORT 2025 verlangt deshalb Angaben dazu, wer nach der Zuteilung verblindet war und wie. [82] Selbst wenn Teilnehmende die Behandlung kennen müssen, kann eine unabhängige Ergebniserhebung verblindet bleiben. Bei selbst berichteten Beschwerden ist die teilnehmende Person jedoch zugleich die beurteilende Person; ein verblindeter Interviewer beseitigt dieses Problem nicht. [88]
Verdeckte Zuteilung (Allocation Concealment)
Verdeckte Zuteilung ist eine Schutzmaßnahme, die die nächste Gruppenzuweisung bis zur verbindlichen Aufnahme einer Person in eine Studie geheim hält. Erkennbar ist sie etwa an einer zentralen Zuteilungsstelle, die die Zuordnung erst nach abgeschlossener Aufnahme freigibt. Sie verhindert, dass die erwartete Behandlung beeinflusst, welche Personen eingeschlossen werden.
Die verdeckte Zuteilung schützt den Aufnahmeprozess; die Verblindung schützt vor Verzerrungen nach der Zuweisung. Deshalb ist eine verdeckte Zuteilung auch in Studien möglich und erforderlich, deren Behandlung nicht verblindet werden kann. [88] Ein Bericht sollte den tatsächlichen Mechanismus beschreiben, nicht lediglich das Wort randomisiert verwenden. CONSORT 2025 fordert diese Beschreibung ausdrücklich. [82]
Verzerrungsrisiko (Risk of Bias)
Das Verzerrungsrisiko ist die Einschätzung, ob methodische Merkmale ein Studienergebnis systematisch vom zutreffenden Ergebnis abweichen lassen könnten. Es wird mit strukturierten Fragen zu Planung, Durchführung und Auswertung für ein konkretes Ergebnis beurteilt. Die Bewertung benennt begründete Risiken und nicht die Wahrscheinlichkeit eines Zufallsfehlers oder den sicheren Nachweis, dass eine Verzerrung tatsächlich eingetreten ist.
Das Cochrane-Werkzeug RoB 2 beurteilt Randomisierung, Abweichungen von vorgesehenen Interventionen, fehlende Ergebnisdaten, Ergebnismessung und die Auswahl des berichteten Ergebnisses. [88] Seine Gesamturteile lauten niedriges Risiko, einige Bedenken oder hohes Risiko. [88] Unterschiedliche Ergebnisse derselben Studie können verschieden bewertet werden. Ein großer Stichprobenumfang oder ein kleiner p-Wert beseitigt ein methodisch bedingtes Verzerrungsrisiko nicht; statistische Präzision und systematische Fehler sind getrennt zu beurteilen. [35]
Vollspektrum, Breitspektrum, Isolat
Vollspektrum, Breitspektrum und Isolat sind Marktbezeichnungen für Zubereitungen aus der Hanfpflanze: Vollspektrum enthält neben Cannabidiol weitere Pflanzenstoffe einschließlich geringer Mengen Δ9-THC, Breitspektrum dieselbe Vielfalt ohne nachweisbares Δ9-THC, ein Isolat überwiegend einen Reinstoff. Ob ein Produkt die Bezeichnung erfüllt, zeigt nur eine chromatografische Analyse.
Die Begriffe gehören nicht zur Einteilung der EMA-Leitlinie, die bei pflanzlichen Zubereitungen standardisierte, quantifizierte und sonstige Extrakte unterscheidet [228]. Eine Analyse von 2024 legte eigene Kriterien an, etwa über 95 % Cannabidiol für Isolate, und prüfte 202 Produkte; von den 149 mit Typangabe erfüllten nur 67 % der Vollspektrum-, 68 % der Breitspektrum- und 57 % der Isolatprodukte erfüllten sie [242]. Bei Ratten war die orale Bioverfügbarkeit von Cannabidiol aus einem Vollspektrumprodukt um 12 bis 21 % höher; eine Mischung aus Isolat und Δ9-THC erreichte dasselbe [243]. Das ist ein Tierbefund.
Z
Zweckmäßige Vergleichstherapie
Die zweckmäßige Vergleichstherapie ist die vom Gemeinsamen Bundesausschuss bestimmte Behandlung, gegenüber der im deutschen Verfahren der Zusatznutzen eines neuen Arzneimittels beurteilt wird. Sie ist im jeweiligen Bewertungsverfahren für das Anwendungsgebiet und die relevante Personengruppe ausgewiesen. Ihre Auswahl folgt dem anerkannten medizinischen Erkenntnisstand und bildet die Versorgung ohne das zu bewertende Arzneimittel ab.
Die Vergleichstherapie muss nicht mit der Kontrollbehandlung einer Zulassungsstudie übereinstimmen. Entscheidend ist die für die deutsche Nutzenbewertung festgelegte Vergleichsfrage. [29] [244] Sie kann aus verschiedenen geeigneten Alternativen bestehen und muss nicht zwingend ein einzelnes Arzneimittel sein; auch nichtmedikamentöse Behandlung, unterstützende Versorgung oder beobachtendes Abwarten kommen rechtlich infrage. [244] Ein Vorteil gegenüber Placebo beantwortet deshalb nicht automatisch die Frage nach einem Zusatznutzen gegenüber dieser Vergleichstherapie. [29]
Weiterlesen im Wissensbereich
- Medizinische Studien verstehen: Dein Weg durch die Evidenz – zeigt in einer festen Lesereihenfolge, wie die Begriffe aus Studiendesign und Statistik zusammenwirken.
- Pharmakokinetik und Pharmakodynamik: Wie Wirkungen entstehen – führt Cmax, AUC, Halbwertszeit und Wechselwirkungen an konkreten Studien zusammen.
- Studien, Erwartungen und Finanzierung: Forschung fair beurteilen – erklärt Placeboantwort, Spin und Interessenkonflikte als Einflussgrößen auf Studienergebnisse.
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Quellen
- IUPAC. ‚additive effect‘. In: IUPAC Compendium of Chemical Terminology (Gold Book), Online-Version, International Union of Pure and Applied Chemistry, 5th ed. 2025, Online-Version 5.0.0. doi:10.1351/goldbook.14423 Volltext geprüft
- Tallarida RJ. Drug combinations: tests and analysis with isoboles. Curr Protoc Pharmacol 2016;72:9.19.1–9.19.19. doi:10.1002/0471141755.ph0919s72 Volltext geprüft
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Literatur geprüft am 22.10.2026 · GROWZENTRUM Redaktion · Wissenschaftliche Information, keine medizinische Beratung, keine Produktwerbung.
