CB1 und CB2: Rezeptoren als Schlüssel zur Wirkstoffforschung

Wie wird aus dem Kontakt mit einem Pflanzenstoff eine Antwort in einer Zelle? CB1 und CB2 helfen, diese Frage auf molekularer Ebene zu beantworten. Die beiden Cannabinoidrezeptoren verbinden chemische Signale mit Vorgängen, die unter anderem die Kommunikation von Nervenzellen und bestimmte Immunantworten beeinflussen.

Das ist ein spannender Zugang zur Pflanzenmedizin: Statt einem Stoff ein allgemeines Wirkversprechen zuzuschreiben, lässt sich sein Ansatzpunkt untersuchen. Du erfährst, wie ein Rezeptor arbeitet, weshalb seine Umgebung entscheidend ist und wie aus einer präzisen Laborfrage eine sinnvolle medizinische Entwicklung werden kann. Den größeren Zusammenhang erklärt zuvor das Endocannabinoid-System.

Was ein Rezeptor vermittelt

Ein Rezeptor ist ein Protein, das ein Signal aufnehmen und in eine Antwort übersetzen kann. Ein Molekül, das daran bindet, heißt Ligand. Bei CB1 und CB2 gehören dazu körpereigene Endocannabinoide sowie bestimmte pflanzliche oder synthetische Verbindungen. Bindungsstelle, Molekülform und chemische Eigenschaften bestimmen mit, ob und wie ein Kontakt zustande kommt.

CB1 und CB2 gehören zur Familie der G-Protein-gekoppelten Rezeptoren. Ihr Protein besitzt sieben Transmembranabschnitte, die die Zellmembran durchqueren. Ein passender Ligand kann die räumliche Anordnung des Rezeptors verändern und dadurch seine Verbindung zu Signalproteinen auf der Innenseite beeinflussen. Moderne Strukturarbeiten machen diese unterschiedlichen Zustände sichtbar. Hua und Kollegen beschrieben 2020 Strukturen beider Rezeptoren im Komplex mit einem Gi-Protein und untersuchten dabei auch Unterschiede ihrer Aktivierung. Hua et al., 2020 [3]

Hua und Kollegen beschrieben Kryo-EM-Strukturen von CB1 und CB2, jeweils mit einem synthetischen Cannabinoid gebunden und im Komplex mit einem Gi-Protein (ein G-Protein, das die Adenylatcyclase hemmen kann), sowie eine Kristallstruktur von CB2 mit gebundenem Agonisten. Als Hintergrund nennen sie die hohe Ähnlichkeit der Aminosäuresequenzen beider Rezeptoren und die geringe Selektivität vieler Agonisten, die die Entwicklung erschwert. Die Strukturen zeigen unterschiedliche Aktivierungs- und Signalmechanismen, liefern eine Grundlage für die Entwicklung CB2-selektiver Agonisten und weisen auf eine Wechselwirkung von Cholesterin mit CB1 hin, die eine körpereigene allosterische Rolle nahelegt. Gefördert wurde die Arbeit vom US-amerikanischen National Institute on Drug Abuse; die Autorinnen und Autoren erklären keine konkurrierenden Interessen [3].

Bindung und Aktivierung sind verschiedene Eigenschaften

Die Affinität beschreibt, wie günstig ein Ligand unter bestimmten Bedingungen bindet. Die Wirksamkeit am Rezeptor, häufig als intrinsische Aktivität bezeichnet, betrifft seine Fähigkeit, eine bestimmte Antwort auszulösen. Eine feste Bindung allein sagt deshalb noch nicht, ob ein Molekül den Rezeptor aktiviert, eine andere Aktivierung blockiert oder dessen Antwort verändert.

Ein Agonist kann eine Rezeptorantwort hervorrufen. Ein neutraler Antagonist blockiert die Wirkung eines Agonisten, ohne eine vorhandene ligandunabhängige Grundaktivität des Rezeptors selbst zu verschieben. Ein inverser Agonist verringert dagegen diese Grundaktivität im entsprechenden Untersuchungssystem. Bei allosterischer Modulation wird die Antwort über eine weitere Bindungsregion beeinflusst. Assay Guidance Manual: GPCR-Pharmakologie [11]

Das Kapitel von Sum und Kollegen im Assay Guidance Manual, herausgegeben von Eli Lilly & Company und dem US-amerikanischen National Center for Advancing Translational Sciences, behandelt die pharmakologische Charakterisierung von Agonisten, Antagonisten, allosterischen Modulatoren und Liganden mit Signalpräferenz an G-Protein-gekoppelten Rezeptoren, vom ersten Treffer im Hochdurchsatz-Screening bis zur Optimierung einer Leitstruktur [11].

Auch die Stärke einer beobachteten Antwort gehört zur Frage. Ein Partialagonist erreicht im passenden Vergleichssystem eine geringere Maximalantwort als ein Vollagonist. Die Potenz beschreibt dagegen, bei welcher Konzentration eine definierte Antwort erreicht wird. Häufig wird dafür die EC50 angegeben: die Konzentration für die halbmaximale Antwort in diesem Test. Eine hohe Potenz und eine hohe Maximalantwort sind damit verschiedene Eigenschaften. Kd beziehungsweise der aus geeigneten Verdrängungsdaten abgeleitete Ki beschreiben Bindungseigenschaften, nicht dieselbe Größe wie eine funktionelle EC50. Solche Testkonzentrationen sind keine Patientendosierungen. Wie diese Unterschiede bei den bekanntesten Pflanzenstoffen aussehen, erläutert THC und CBD im Vergleich.

Die Entdeckung von CB1 und CB2

Die Geschichte der Rezeptoren zeigt, wie sich ein Forschungsfeld verändert, wenn ein konkreter molekularer Ansatzpunkt sichtbar wird. Matsuda und Kollegen beschrieben 1990 die Klonierung und funktionelle Expression eines Cannabinoidrezeptors. Der später CB1 genannte Rezeptor vermittelte unter anderem die Hemmung der Adenylatcyclase, eines Enzyms der zellulären Signalübertragung. Matsuda et al., 1990 [1]

Im Abstract der Arbeit wird der Hintergrund deutlich: Wegen der fettlöslichen Natur der Stoffe war zuvor vermutet worden, dass sie ähnlich wie Narkosemittel unspezifisch Zellmembranen stören. Die klonierte cDNA codierte dagegen einen G-Protein-gekoppelten Rezeptor mit den zuvor beschriebenen Eigenschaften, darunter eine pertussistoxin-empfindliche Hemmung der Adenylatcyclase. Seine mRNA fand sich in Zelllinien und Hirnregionen, die Cannabinoidrezeptoren besitzen [1].

Damit erhielt die Forschung einen experimentell zugänglichen Zusammenhang zwischen einem Protein, passenden Liganden und einer messbaren Zellantwort. Die Wirkung der Stoffe ließ sich nun gezielter untersuchen als mit der Vorstellung einer unspezifischen Veränderung der Zellmembran.

Munro und Kollegen identifizierten 1993 einen weiteren Cannabinoidrezeptor. Die ursprüngliche Arbeit beschrieb ihn in einem immunologischen Gewebekontext, insbesondere in Makrophagen der Milz. Dieser Rezeptor wurde als CB2 bekannt. Munro et al., 1993 [2]

Die Abgrenzung war in der Arbeit selbst angelegt. Der bekannte Rezeptor CB1 werde im Gehirn, aber kaum in der Peripherie ausgeprägt; Munro und Kollegen beschrieben dagegen einen Rezeptor, der nicht im Gehirn, sondern in Makrophagen der Randzone der Milz nachweisbar war [2]. Spätere Arbeiten wie die von Stempel und Kollegen zeigen, dass diese frühe Zuordnung nicht vollständig ist [4].

Die historischen Fundorte sind hilfreich, um die Forschungsgeschichte zu verstehen. Für eine heutige Gewebekarte reichen sie allein jedoch nicht aus. Techniken, untersuchte Zellarten und biologische Zustände entwickeln sich weiter. Ein Rezeptor kann in manchen Zellen häufig, in anderen selten oder unter bestimmten Bedingungen anders nachweisbar sein.

Die beiden Namen bezeichnen zudem unterschiedliche Proteine mit ähnlichen Aufgabenprinzipien. Sie sind keine zwei bloßen Stärkestufen desselben Schalters. Gerade ihre Unterschiede eröffnen die Möglichkeit, spezifischere Wirkstoffe zu erforschen: Welcher Rezeptor ist am gewünschten Effekt beteiligt, und lässt sich dieser Ansatzpunkt gezielter erreichen?

Verteilung und Signalwege

Wo ein Rezeptor wirkt, gehört zu seiner Funktion

CB1 ist für die Nervenzellkommunikation besonders wichtig. Seine Bedeutung beschränkt sich jedoch nicht auf das Gehirn. Agarwal und Kollegen untersuchten Mäuse, bei denen CB1 gezielt aus bestimmten schmerzvermittelnden peripheren Nervenzellen entfernt worden war. Die Arbeit zeigte einen Beitrag dieser außerhalb des Gehirns liegenden Rezeptoren zu cannabinoidvermittelten Schmerzantworten. Agarwal et al., 2007 [12]

Im Detail war bei Mäusen ohne CB1 in Nozizeptoren die Schmerzlinderung durch lokal und systemisch zugeführte Cannabinoide deutlich abgeschwächt, nicht aber nach Gabe in den Rückenmarkskanal [12]. Der Befund gehört zu den Gründen, weshalb Forschende CB1-Liganden entwickeln, die das Gehirn möglichst wenig erreichen.

CB2 wiederum wird häufig mit Immunzellen verbunden. Eine ausschließliche Zuordnung wäre ebenfalls zu eng. Stempel und Kollegen beschrieben in einer tierexperimentellen Arbeit einen CB2-abhängigen Mechanismus in bestimmten Pyramidenzellen des Hippocampus. Die Aktivierung veränderte dort das Membranpotenzial und die Verarbeitung eingehender Signale. Das ist ein konkreter zelltypspezifischer Befund, keine pauschale Aussage über sämtliche menschlichen Nervenzellen. Stempel et al., 2016 [4]

In der Arbeit von Stempel und Kollegen führte eine durch Aktionspotenziale ausgelöste Freisetzung von Endocannabinoiden zu einer lang anhaltenden Hyperpolarisation, also einer stärkeren negativen Ladung der Zellmembran. Sie trat spezifisch in Pyramidenzellen der Regionen CA3 und CA2 auf, war unabhängig von CB1 und hing von neuronalem CB2 ab; gezeigt wurde das mit kombinierten pharmakogenetischen und immunhistochemischen Methoden. Vermittelt wurde die Antwort über einen Natrium-Bicarbonat-Kotransporter. Die Aktivierung veränderte die Eingangs-Ausgangs-Funktion der Zellen und im lebenden Tier die Gamma-Oszillationen. Gefördert wurde die Arbeit unter anderem aus dem intramuralen Programm der US-amerikanischen National Institutes of Health [4].

Gi/o, cAMP und elektrische Antworten

Ein zentraler Signalweg verläuft über G-Proteine der Gi/o-Familie. Deren Beteiligung kann die Adenylatcyclase hemmen. Dieses Enzym bildet aus ATP den intrazellulären Botenstoff cAMP. Eine veränderte cAMP-Bildung beeinflusst nachgeschaltete Prozesse; welche Antwort daraus entsteht, hängt von der Zelle und ihren weiteren Signalwegen ab.

Daneben können G-Protein-abhängige Wege Ionenkanäle beeinflussen. Calcium ist für viele Zellprozesse wichtig und trägt in Nervenzellendigungen zur Freisetzung von Botenstoffen bei. Mackie und Hille zeigten in einer neuronalen Zelllinie eine Hemmung von N-Typ-Calciumströmen nach Cannabinoidrezeptoraktivierung. Dieser Weg war in ihrem Versuch vom cAMP-Stoffwechsel unabhängig. Mackie und Hille, 1992 [13]

Mackie und Hille nutzten die Neuroblastom-Gliom-Zelllinie NG108-15 und den synthetischen Agonisten WIN 55,212-2. Dessen inaktives Spiegelbild WIN 55,212-3 verringerte die Calciumströme nicht. Pertussistoxin verhinderte die Hemmung, während Substanzen, die den cAMP-Spiegel stabil hielten, sie nicht veränderten. Das spricht für ein pertussistoxin-empfindliches G-Protein und einen vom cAMP-Stoffwechsel unabhängigen Weg [13].

Du solltest dir die Signalübertragung deshalb als verzweigtes Netzwerk vorstellen. Die Hemmung eines Enzyms und die Veränderung eines Ionenstroms können parallele Antworten sein. Rezeptortyp, Zellart, vorhandene Signalproteine und untersuchter Zeitpunkt bestimmen gemeinsam, welcher Zweig sichtbar wird.

Wie Rezeptorversuche funktionieren

Ein Bindungsversuch fragt zunächst, ob ein Stoff mit dem untersuchten Rezeptor interagiert. Häufig wird betrachtet, ob er die Bindung eines bekannten markierten Liganden verändert. Daraus lassen sich unter definierten Annahmen Bindungseigenschaften abschätzen. Das Ergebnis beschreibt diesen Kontakt, noch keine vollständige Zellantwort.

Ein funktioneller Versuch fragt nach der Antwort. Forschende können beispielsweise die cAMP-Bildung, elektrische Ströme oder andere nachgeschaltete Signale messen. Finlay und Kollegen kombinierten in ihrer Terpenarbeit unterschiedliche Rezeptorprüfungen. Die Verbindung von Bindungs- und Funktionsdaten hilft, einen vermuteten Mechanismus gezielter einzugrenzen. Finlay et al., 2020 [6]

Finlay und Kollegen prüften fünf Terpene einzeln und in drei Mischungen. In Bindungsversuchen an Membranen mit menschlichem CB1 oder CB2 veränderte keines die Bindung eines markierten Liganden an CB1; β-Caryophyllen verdrängte an CB2 schwach etwa ein Viertel der spezifischen Bindung. In einem cAMP-Test in HEK-Zellen (menschliche embryonale Nierenzellen, eine Standard-Zelllinie) veränderte kein Terpen und keine Mischung die Signale über CB1 oder CB2, auch nicht Wirksamkeit oder Wirkstärke von THC und 2-AG. CBD wirkte im selben Test an CB2 als inverser Agonist. Finanziert wurde die Arbeit von der Soma Group, bei der ein Autor beschäftigt war [6].

Die Messgröße bestimmt einen Teil der Antwort

Ein Versuch kann zeigen, dass ein Stoff ein bestimmtes Signal beeinflusst. Ein anderer Test am selben Rezeptor kann einen anderen Zweig der Signalverarbeitung erfassen. Auch die Zahl vorhandener Rezeptoren und die Ausstattung der Zelle können verändern, wie stark die gemessene Antwort ausfällt.

Deshalb sind Konzentrations-Wirkungs-Beziehungen und Maximalantworten jeweils Eigenschaften eines beschriebenen Systems. Eine Rangfolge aus einer einzelnen Zelllinie ist nicht automatisch eine Rangfolge medizinischer Präparate. Für einen Vergleich müssen Messgröße, Kontrollbedingungen und verwendetes Modell zusammenpassen.

Zusätzliche Hinweise liefern genetische Ansätze: Verändert sich die Antwort, wenn ein bestimmter Rezeptor fehlt? Unterstützen mehrere unabhängige Messwege dieselbe Erklärung? Die Kombination solcher Verfahren ist besonders wertvoll, weil kein einzelner Nachweis allein alle Fragen zu Ort und Funktion beantwortet. Die Stempel-Arbeit verband beispielsweise pharmakologische, genetische und gewebebezogene Verfahren.

Was ein Laborbefund erklären kann

Laborforschung liefert den mechanistischen Unterbau für gezielte Entwicklung. Sie kann zeigen, an welchem Rezeptor ein Molekül bindet, welchen Signalweg es verändert und ob ein anderer Stoff diesen Effekt beeinflusst. Solche Ergebnisse helfen, biologische Hypothesen präziser zu formulieren und geeignete Kandidaten für weitere Untersuchungen auszuwählen.

Die Terpenforschung macht diesen Prozess anschaulich. Santiago und Kollegen fanden 2019 unter ihren Bedingungen keine entsprechende Verstärkung der THC-vermittelten CB1-/CB2-Antwort durch die geprüften Terpenoide. Ein solcher Befund grenzt einen bestimmten Mechanismus ein; er beschreibt nicht jede mögliche Interaktion im Organismus. Santiago et al., 2019 [5]

Santiago und Kollegen arbeiteten mit AtT20-Zellen, die menschliches CB1 oder CB2 ausprägten, und maßen in Echtzeit das Membranpotenzial als Folge der Aktivierung von GIRK-Kaliumkanälen (G-Protein-gesteuerte einwärts gleichrichtende Kaliumkanäle). Keines der sechs geprüften Terpene veränderte das Membranpotenzial allein oder die Antwort auf THC, weder einzeln noch als Mischung; auch die Desensibilisierung von CB1 über 30 Minuten blieb unverändert. Die Arbeit wurde von der Lambert Initiative for Cannabinoid Therapeutics gefördert. Die Autorinnen und Autoren weisen darauf hin, dass nur ein Signalweg untersucht wurde [5].

Eine Arbeit aus 2026 berichtet dagegen stoff- und rezeptorabhängige additive beziehungsweise synergistische Interaktionen in einem anderen experimentellen Modell. Sie zeigt, wie wichtig die genaue Messfrage und ein formales Vergleichsmodell sind. In der vorliegenden Sammlung ist der Originalabstract dieser Arbeit geprüft; vollständige Methoden und Supplemente bleiben offen (Stand der Erstprüfung); ein späterer Abgleich mit dem Volltext bestätigt Oozytenmodell, isobolographische Auswertung und Kernergebnisse, die Supplemente wurden dabei nicht eingesehen. Raz et al., 2026 [7]

Raz und Kollegen nutzten Eizellen des Krallenfroschs, die CB1 oder CB2 ausprägten, und maßen ebenfalls die Aktivierung von GIRK-Kanälen. Mit einer Isobolen-Analyse unterschieden sie additive, synergistische und antagonistische Wechselwirkungen. Synergistisch wirkten nach dieser Auswertung an CB1 unter anderem Borneol, Limonen, Sabinen, Terpineol, α-Pinen und Ocimen, an CB2 β-Caryophyllen und Linalool; laut Ergebnisteil zeigten α-Pinen und Ocimen an CB1 Synergie nur bei einer festen Terpenkonzentration von 10 µM, Terpineol nur im Verhältnis 1:10 zu THC. Drei der sechs Autorinnen und Autoren sind bei der Bazelet-Gruppe beschäftigt, die die Arbeit laut Danksagung zusammen mit einem Forschungszuschuss der Open University of Israel auch finanziell unterstützte, einem israelischen Hersteller medizinischer Cannabisprodukte [7].

Ein weiteres Unterscheidungsmerkmal ist die tatsächliche Exposition: Erreicht der untersuchte Stoff beim Menschen den relevanten Wirkort in einer passenden Form und Konzentration? Ein Laborgefäß beantwortet diese Frage nur begrenzt. Ebenso bleibt zu prüfen, ob die biologische Veränderung für ein medizinisches Ziel günstig ist. Mehr Rezeptoraktivität ist für sich genommen noch kein allgemeiner Gesundheitsvorteil.

Das Zusammenspiel mehrerer Stoffe vertieft der Artikel zum Entourage-Effekt.

Vom Rezeptor zur klinischen Frage

Eine gute medizinische Forschungsfrage verbindet den Ansatzpunkt mit einem konkreten Ziel. Beispielsweise kann untersucht werden, ob ein gezielter Eingriff in einen peripheren Signalweg ein bestimmtes Schmerzmaß verändert oder ob ein immunologischer Mechanismus bei einer klar definierten Erkrankung relevant ist. Das sind Entwicklungsmöglichkeiten, die aus präziser Grundlagenarbeit entstehen.

Ein Beispiel für eine solche klinische Prüfung ist Lenabasum, ein CB2-Agonist. In einer multinationalen, doppelblinden und randomisierten kontrollierten Phase-3-Studie (RCT) erhielten 365 Menschen mit diffuser kutaner systemischer Sklerose zusätzlich zu ihrer Basistherapie eine von zwei Dosisstufen oder Placebo. Der primäre Endpunkt, ein kombinierter Responseindex nach 52 Wochen, wurde für die höhere Dosisstufe gegenüber Placebo nicht erreicht: 0,888 gegenüber 0,887 (p = 0,4972). Der Hautdicke-Score verbesserte sich unter Placebo numerisch etwas stärker, der Unterschied war nicht signifikant. Todesfälle oder ein Überschuss schwerer unerwünschter Ereignisse durch Lenabasum wurden nicht beobachtet [8].

Auf dem Weg zum Arzneimittel kommen weitere Fragen hinzu: Aufnahme und Abbau, erreichbare Exposition, gewünschte und unerwünschte Wirkungen sowie das Verhalten bei wiederholter Anwendung. Ein selektiver Rezeptorligand ist deshalb ein wissenschaftliches Werkzeug oder ein Entwicklungskandidat. Erst passende klinische Vergleiche zeigen seinen Nutzen für Menschen.

Für das Lesen neuer Meldungen kannst du vier Ebenen auseinanderhalten: Ein Rezeptor wurde nachgewiesen. Ein Stoff bindet daran. Eine Funktion verändert sich. Ein medizinisch relevantes Ergebnis verbessert sich. Jeder dieser Schritte ist wertvoll, aber nicht jeder Bericht erreicht bereits die letzte Ebene.

Genau darin liegt die Stärke der Rezeptorforschung. Sie macht die vielfältigen Wirkungen pflanzlicher Moleküle genauer verständlich und unterstützt die Entwicklung besser begründeter Anwendungen. Wer diese Verbindung zwischen Molekül und klinischer Frage erkennt, kann Fortschritte wertschätzen und ihre Bedeutung nachvollziehen. Den methodischen Rahmen dafür bietet Medizinische Studien verstehen; die wichtigsten Stoffgruppen stellt Cannabinoide im Überblick vor.

Studienlage auf einen Blick

Die Tabelle trennt die Befunde dieses Artikels nach Studientyp. Struktur- und Zellarbeiten erklären, wie Liganden an CB1 und CB2 binden und welche Signalwege folgen. Klinische Studien mit gezielten Rezeptorliganden gibt es bislang zu wenigen Wirkstoffen, und ihre Ergebnisse fallen gemischt aus.

Neuere Forschung 2024–2026

Kumari und Kollegen bestimmten 2024 Kryo-EM-Strukturen von CB1 im inaktiven Zustand, gebunden an zwei peripher beschränkte inverse Agonisten. Solche Wirkstoffe sollen die Stoffwechselwirkungen einer CB1-Hemmung erhalten, ohne die psychiatrischen Effekte früherer, ins Gehirn gelangender Blocker. Die Strukturen zeigen, wie die Moleküle trotz polarer Gruppen, die ihren Übertritt ins Gehirn begrenzen, mit hoher Affinität in der fettlöslichen Bindungstasche sitzen. Simulationen deuten zudem an, wie einer der Wirkstoffe bevorzugt das Signal über β-Arrestin hemmt. Gefördert wurde die Arbeit unter anderem von den National Institutes of Health [10].

Shen und Kollegen identifizierten 2024 allosterische Modulatoren, die CB1 bevorzugt über den Gi-Weg aktivieren. Zwei Kryo-EM-Strukturen zeigen ihre Bindungsstelle außerhalb des Helixbündels. Einer der Stoffe linderte in Schmerzmodellen der Maus die Schmerzantwort mit weniger Nebenwirkungen und ohne Anzeichen einer Abhängigkeit [14]. Klinische Prüfungen am Menschen beschreibt die Arbeit nicht.

Klinisch prüfte 2025 eine Phase-2a-Studie den CB1-inversen Agonisten Monlunabant. Bei 243 Erwachsenen mit Adipositas und metabolischem Syndrom senkten alle drei Dosisstufen das Körpergewicht über 16 Wochen stärker als Placebo. Höhere Dosisstufen brachten nur wenig zusätzlichen Gewichtsverlust, aber deutlich mehr Abbrüche wegen unerwünschter Ereignisse. Finanziert wurde die Studie vom Hersteller Inversago Pharma, einem Unternehmen von Novo Nordisk [15].

Sicherheit und Wechselwirkungen in Studien

Die bekannteste Sicherheitsfrage bei CB1-Liganden betrifft das zentrale Nervensystem. Für den ins Gehirn gelangenden CB1-Blocker Rimonabant kam der Ausschuss für Humanarzneimittel der damaligen EMEA 2008 zu dem Schluss, dass das Risiko psychiatrischer Nebenwirkungen wie Depression, Schlafstörungen, Angst und Aggression gegenüber Placebo etwa verdoppelt war. Zwischen Juni und August 2008 wurden aus laufenden Studien mit rund 36.000 Teilnehmenden fünf Suizide unter Rimonabant und einer unter Placebo gemeldet [9].

Auch beim CB1-inversen Agonisten Monlunabant traten psychiatrische Beschwerden auf: Abbrüche wegen unerwünschter Ereignisse stiegen mit der Dosisstufe von 13 auf 42 Prozent, unter Placebo brach niemand deshalb ab; im Vordergrund standen Übelkeit, Angst, Durchfall, Reizbarkeit und Schlafstörungen [15]. Beim CB2-Agonisten Lenabasum wurden über 52 Wochen keine auf den Wirkstoff zurückgeführten Todesfälle und kein Überschuss schwerer unerwünschter Ereignisse beobachtet; ein Todesfall unter der höheren Dosisstufe wurde wie ein Todesfall unter Placebo als nicht studienbedingt eingestuft [8].

Deutscher Bezugsrahmen

Rimonabant war als zentral zugelassenes EU-Arzneimittel ab dem 19.06.2006 in der gesamten EU und damit auch in Deutschland zugelassen; ab dem 13.11.2008 ruhte das Inverkehrbringen EU-weit, die Zulassung wurde am 16.01.2009 widerrufen [9]. Für Lenabasum und Monlunabant beschreiben die hier zitierten Quellen ausschließlich klinische Studien, keine Zulassung [8] [15]. Selektive Rezeptorliganden aus Struktur- und Tierarbeiten sind Forschungsstoffe. Diese Angaben sind Sachinformation und keine Rechtsberatung.

Zahlen für Fachleser

Häufige Fragen

Worin unterscheiden sich CB1 und CB2?

Beide sind G-Protein-gekoppelte Rezeptoren mit ähnlicher Sequenz, aber verschiedene Proteine. CB1 wurde 1990 kloniert, seine mRNA fand sich in Hirnregionen [1]. CB2 wurde 1993 beschrieben und war in Makrophagen der Milz nachweisbar, nicht im Gehirn [2]. Spätere Arbeiten zeigten CB1 auch in peripheren Nervenzellen und CB2 in bestimmten Nervenzellen des Hippocampus von Mäusen [12] [4].

Was ist ein inverser Agonist?

Viele Rezeptoren zeigen auch ohne Liganden eine gewisse Grundaktivität. Ein inverser Agonist senkt diese Grundaktivität, ein neutraler Antagonist blockiert dagegen nur die Wirkung anderer Liganden [11]. An CB1 gehören Rimonabant und Monlunabant zu den klinisch geprüften Beispielen [9] [15]. In einem Zelltest wirkte auch CBD an CB2 als inverser Agonist [6]. Ob dieser Effekt beim Menschen eine Rolle spielt, ist damit nicht geklärt.

Was zeigte die Phase-3-Studie mit dem CB2-Agonisten Lenabasum?

Die Studie schloss 365 Menschen mit diffuser kutaner systemischer Sklerose ein, die zusätzlich zur Basistherapie Lenabasum oder Placebo erhielten. Nach 52 Wochen unterschied sich der primäre kombinierte Responseindex praktisch nicht, 0,888 gegenüber 0,887. Ein Nutzen wurde damit nicht gezeigt; schwere unerwünschte Ereignisse traten nicht vermehrt auf [8]. Der Befund betrifft diesen Wirkstoff bei dieser Erkrankung.

Was bedeutet Signalpräferenz an CB1?

Ein Rezeptor kann mehrere Signalwege auslösen, etwa über Gi-Proteine oder über β-Arrestin. Liganden mit Signalpräferenz bevorzugen einen dieser Wege [11]. Strukturarbeiten von 2024 beschreiben einen allosterischen Modulator mit Gi-Präferenz, der in Mausmodellen Schmerz linderte [14], und einen inversen Agonisten, der bevorzugt das Arrestin-Signal hemmt [10]. Ob dieser Ansatz beim Menschen trägt, ist offen.

Verstärken Terpene die Wirkung von THC an den Rezeptoren?

Die Ergebnisse sind uneinheitlich. Zwei Zellstudien fanden mit Messungen von Membranpotenzial, Bindung und cAMP keine Verstärkung der THC-Antwort an CB1 oder CB2 [5] [6]. Eine Arbeit von 2026 berichtet in Froscheizellen additive und für einzelne Terpene synergistische Effekte; drei der Autorinnen und Autoren arbeiten bei einem Hersteller [7]. Für den Menschen beantworten diese Laborbefunde die Frage nicht.

Warum werden CB1-Wirkstoffe entwickelt, die das Gehirn kaum erreichen?

Der ins Gehirn gelangende CB1-Blocker Rimonabant verlor 2009 seine EU-Zulassung, weil psychiatrische Nebenwirkungen etwa doppelt so häufig auftraten wie unter Placebo [9]. Peripher beschränkte Wirkstoffe sollen die Stoffwechselwirkungen erhalten und solche Effekte vermeiden [10]. Tierbefunde zu peripheren CB1 in Schmerznervenzellen stützen den Ansatz zusätzlich [12]. Auch unter Monlunabant traten allerdings Angst und Reizbarkeit auf [15].

Weiterlesen im Wissensbereich

• Das Endocannabinoid-System: Wie körpereigene Signale wirken – Ordnet die Rezeptoren in das Gesamtsystem aus Signalstoffen und Enzymen ein.
• THC und CBD: Zwei Pflanzenstoffe, unterschiedliche Wirkprofile – Zeigt, wie unterschiedlich zwei verwandte Pflanzenstoffe an CB1 wirken.
• Wann ist eine Kombination wirklich synergistisch? – Erklärt die Begriffe Additivität und Synergie, die in den Terpen-Arbeiten zentral sind.
• Pharmakokinetik und Pharmakodynamik: Wie Wirkungen entstehen – Erläutert, wie aus einer Rezeptorwirkung im Labor eine Wirkung im Körper wird.
• Glossar Forschung und Medizin A–Z – erklärt die Fachbegriffe dieses Beitrags, darunter „Kryo-Elektronenmikroskopie“, „Signalpräferenz“, „Enantiomer“ und „Isobole und Isobolen-Analyse“, jeweils mit Quelle und Querverweisen.

Quellen

1. Matsuda LA, Lolait SJ, Brownstein MJ, Young AC, Bonner TI. Structure of a cannabinoid receptor and functional expression of the cloned cDNA. Nature 1990;346(6284):561-564. doi:10.1038/346561a0 · PubMed PMID 2165569 Abstract geprüft
2. Munro S, Thomas KL, Abu-Shaar M. Molecular characterization of a peripheral receptor for cannabinoids. Nature 1993;365(6441):61-65. doi:10.1038/365061a0 · PubMed PMID 7689702 Abstract geprüft
3. Hua T, Li X, Wu L, Iliopoulos-Tsoutsouvas C, Wang Y, Wu M et al. Activation and signaling mechanism revealed by cannabinoid receptor-Gi complex structures. Cell 2020;180(4):655-665.e18. doi:10.1016/j.cell.2020.01.008 · PubMed PMID 32004463 Volltext geprüft
4. Stempel AV, Stumpf A, Zhang HY, Özdoğan T, Pannasch U, Theis AK et al. Cannabinoid type 2 receptors mediate a cell type-specific plasticity in the hippocampus. Neuron 2016;90(4):795-809. doi:10.1016/j.neuron.2016.03.034 · PubMed PMID 27133464 Volltext geprüft
5. Santiago M, Sachdev S, Arnold JC, McGregor IS, Connor M. Absence of entourage: terpenoids commonly found in Cannabis sativa do not modulate the functional activity of Δ9-THC at human CB1 and CB2 receptors. Cannabis Cannabinoid Res 2019;4(3):165-176. doi:10.1089/can.2019.0016 · PMC6757242 Volltext geprüft
6. Finlay DB, Sircombe KJ, Nimick M, Jones C, Glass M. Terpenoids from cannabis do not mediate an entourage effect by acting at cannabinoid receptors. Front Pharmacol 2020;11:359. doi:10.3389/fphar.2020.00359 · Frontiers in Pharmacology Volltext geprüft
7. Raz N, Eyal AM, Fahoum-Khalefa N, Tauber M, Schurr N, Ben-Chaim Y. Synergistic and additive terpene-THC interactions in cannabinoid CB1 and CB2 receptors. Biochem Pharmacol 2026;251(Pt 2):118185. doi:10.1016/j.bcp.2026.118185 · PubMed PMID 42349621 Volltext geprüft
8. Spiera R, Kuwana M, Khanna D, Hummers L, Frech TM, Stevens W et al. Efficacy and safety of lenabasum, a cannabinoid type 2 receptor agonist, in a phase 3 randomized trial in diffuse cutaneous systemic sclerosis. Arthritis Rheumatol 2023;75(9):1608-1618. doi:10.1002/art.42510 · PubMed PMID 37098795 Volltext geprüft
9. European Medicines Agency (EMEA). Questions and answers on the recommendation to suspend the marketing authorisation of Acomplia (rimonabant). EMEA/537153/2008, London, 23.10.2008; sowie EPAR-Übersichtsseite Acomplia (Zulassung 19.06.2006, Widerruf 16.01.2009). ema.europa.eu – Q&A Acomplia (PDF) ema.europa.eu – EPAR Acomplia Volltext geprüft
10. Kumari P, Dvorácskó S, Enos MD, Ramesh K, Lim D, Hassan SA et al. Structural mechanism of CB1R binding to peripheral and biased inverse agonists. Nat Commun 2024;15(1):10694. doi:10.1038/s41467-024-54206-0 · PubMed PMID 39695122 Volltext geprüft
11. Sum CS, Murphy BJ, Li Z, Wang T, Zhang L, Cvijic ME. Pharmacological characterization of GPCR agonists, antagonists, allosteric modulators and biased ligands from HTS hits to lead optimization. In: Markossian S et al. (Hrsg.). Assay Guidance Manual. Bethesda (MD): Eli Lilly & Company und National Center for Advancing Translational Sciences; 2004–. ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK549462 · PubMed PMID 31693331 Volltext geprüft
12. Agarwal N, Pacher P, Tegeder I, Amaya F, Constantin CE, Brenner GJ et al. Cannabinoids mediate analgesia largely via peripheral type 1 cannabinoid receptors in nociceptors. Nat Neurosci 2007;10(7):870-879. doi:10.1038/nn1916 · PubMed PMID 17558404 Volltext geprüft
13. Mackie K, Hille B. Cannabinoids inhibit N-type calcium channels in neuroblastoma-glioma cells. Proc Natl Acad Sci U S A 1992;89(9):3825-3829. doi:10.1073/pnas.89.9.3825 · PubMed PMID 1315042 Volltext geprüft
14. Shen S, Wu C, Lin G, Yang X, Zhou Y, Zhao C et al. Structure-based identification of a G protein-biased allosteric modulator of cannabinoid receptor CB1. Proc Natl Acad Sci U S A 2024;121(24):e2321532121. doi:10.1073/pnas.2321532121 · PubMed PMID 38830102 Volltext geprüft
15. Knop FK, Kunos G, Dicker D, Paquette JS, Aronne L, Frenkel O et al. Efficacy and safety of monlunabant in adults with obesity and metabolic syndrome: a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 2a trial. Lancet Diabetes Endocrinol 2025;13(11):911-923. doi:10.1016/S2213-8587(25)00216-5 · PubMed PMID 41038215 Volltext geprüft