Das Endocannabinoid-System: Wie körpereigene Signale wirken

Dein Körper besitzt ein eigenes System für cannabinoidbezogene Signale. Dazu gehören Botenstoffe, Rezeptoren und Enzyme, die an der Bildung und am Abbau dieser Botenstoffe beteiligt sind. Dieses Endocannabinoid-System ist ein faszinierendes Beispiel dafür, wie fein Zellen miteinander kommunizieren.

Für die Pflanzenmedizin ist es besonders interessant, weil pflanzliche Cannabinoide mit Teilen dieser biologischen Signalwelt in Wechselwirkung treten können. Um ihre Wirkung zu verstehen, lohnt sich zuerst der Blick auf die körpereigene Kommunikation: Wo entsteht ein Signal, welche Zelle empfängt es und wodurch endet seine Wirkung?

Ein körpereigenes Kommunikationssystem

„Endo“ bedeutet innen. Der Begriff Endocannabinoid beschreibt somit einen körpereigenen Stoff, der cannabinoidbezogene Signalwirkungen besitzt. Das System wurde schrittweise sichtbar: zunächst über Rezeptoren, dann über passende körpereigene Moleküle und schließlich über die Prozesse, die diese Moleküle bilden und abbauen.

Eine grundlegende Arbeit war die Klonierung eines funktionellen Cannabinoidrezeptors durch Matsuda und Kollegen. Die 1990 veröffentlichte Untersuchung machte ein bestimmtes Rezeptorprotein und seine Signalantworten experimentell zugänglich. Dieser Rezeptor wird heute als CB1 bezeichnet. Matsuda und Kollegen, Originalabstract [1]

Den nächsten entscheidenden Baustein lieferte die Identifizierung von Anandamid. Devane und Kollegen bestimmten 1992 seine chemische Struktur und untersuchten Eigenschaften, die zu einer Funktion als körpereigener Rezeptorligand passten. Ein Ligand ist ein Molekül, das an eine entsprechende Bindungsstruktur, etwa einen Rezeptor, bindet. Devane und Kollegen, Originalabstract [2]

Methodisch kombinierte die Anandamid-Arbeit mehrere Schritte. Das Molekül stammte aus Hirngewebe vom Schwein; seine Struktur wurde mit Massenspektrometrie und Kernspinresonanz bestimmt und durch chemische Synthese bestätigt. Anandamid verdrängte einen markierten Cannabinoid-Liganden an Membranen von Nervenendigungen wie ein kompetitiver Ligand und hemmte am isolierten Samenleiter der Maus die elektrisch ausgelöste Zuckung. Gefördert wurde die Arbeit unter anderem vom US-amerikanischen National Institute on Drug Abuse und vom Wellcome Trust [2].

Ein Signalsystem besteht damit aus mehr als einem Stoff. Stell dir eine Nachricht vor: Zu ihr gehören der Inhalt, der Empfang und der Zeitpunkt, zu dem sie ankommt. In der Zelle verändern zusätzlich der Ort, die erreichbare Konzentration und die vorhandenen Signalwege die Antwort. Diese Zusammenhänge erklären, weshalb eine Liste einzelner Moleküle noch kein vollständiges Bild ihrer biologischen Wirkung ergibt.

Der Name des Systems entstand aus der Forschungsgeschichte der Pflanzenwirkstoffe. Seine körpereigenen Bestandteile sind jedoch Teil der Biologie des Organismus. Für das grundlegende Verständnis brauchst du deshalb keine Annahme, dass ein Pflanzenstoff zugeführt werden müsste, damit cannabinoidbezogene Kommunikation stattfindet.

Rezeptoren, Liganden und abbauende Enzyme

Rezeptoren erkennen ein Signal

CB1 und CB2 sind die beiden klassischen Cannabinoidrezeptoren. Sie gehören zu den G-Protein-gekoppelten Rezeptoren: Nach ihrer Aktivierung können sie über vermittelnde Proteine die Signalverarbeitung innerhalb der Zelle verändern. Munro und Kollegen beschrieben 1993 einen weiteren Rezeptor in einem immunologischen Gewebekontext, der später als CB2 bekannt wurde. Die Entdeckung ergänzte das zuvor stark vom Nervensystem geprägte Forschungsbild. Munro und Kollegen, Originalabstract [7]

Die Bezeichnungen CB1 und CB2 stehen für Rezeptortypen. Für eine konkrete Aussage über ein Organ oder eine Zellart muss zusätzlich untersucht werden, wo ein Rezeptor vorhanden und funktionell beteiligt ist. Die historische Zuordnung eines Rezeptors in einer Entdeckungsarbeit ersetzt keine vollständige Gewebekarte.

Ein wichtiger Signalweg verläuft über G-Proteine der Gi/o-Familie. Sie können die Aktivität der Adenylatcyclase hemmen, eines Enzyms, das den intrazellulären Botenstoff cAMP bildet. Daneben können G-Protein-abhängige Wege Ionenkanäle beeinflussen. Mackie und Hille zeigten beispielsweise eine Hemmung von N-Typ-Calciumströmen in einer neuronalen Zelllinie. Diese Antwort war in ihrem Modell vom cAMP-Stoffwechsel unabhängig. Signalverzweigungen sind deshalb wichtiger als das Bild einer einzigen Kette vom Rezeptor zur Wirkung. IUPHAR/BPS: Rezeptor-Signaltransduktion, Matsuda und Kollegen: Rezeptorsignal, Mackie und Hille: Calciumkanäle [8] [1] [9]

Mackie und Hille arbeiteten mit NG108-15-Zellen, einer Neuroblastom-Gliom-Hybridlinie. Der synthetische Agonist WIN 55,212-2 hemmte dort N-Typ-Calciumströme; Pertussistoxin verhinderte die Hemmung, sie hing also von einem pertussistoxin-empfindlichen G-Protein ab, wie es für die Gi/o-Familie typisch ist, und lief unabhängig vom cAMP-Stoffwechsel ab [9]. Die kuratierte Datenbank der Internationalen Union für Grundlagen- und Klinische Pharmakologie (IUPHAR) führt für CB1 die Kopplung an Gi/Go. Neben CB1 und CB2 nennt sie weitere Zielstrukturen, die mit Cannabinoiden in Verbindung gebracht werden, etwa GPR55, GPR18, GPR119, den Ionenkanal TRPV1 und die Kernrezeptoren PPAR [8].

Anandamid und 2-AG übermitteln Signale

Zu den zentralen körpereigenen Liganden zählen Anandamid, oft als AEA abgekürzt, und 2-Arachidonoylglycerol, kurz 2-AG. Beide gehören zu den lipidbasierten Signalmolekülen. Ihre chemischen Strukturen unterscheiden sich; sie sind keine austauschbaren Namen für denselben Stoff.

Mechoulam und Kollegen identifizierten 2-AG aus tierischem Gewebe und prüften seine Bindung an CB1 und CB2 sowie funktionelle Antworten in experimentellen Modellen. Die Untersuchung ist ein historischer Nachweis für seine Einordnung als Endocannabinoid. Sie zeigt zugleich, dass chemische Identifizierung, Rezeptorbindung und biologische Funktion unterschiedliche, ergänzende Nachweisfragen sind. Mechoulam und Kollegen, Originalabstract [10]

Bildung und Abbau begrenzen die Nachricht

Enzyme beschleunigen chemische Reaktionen. Für die Signalbildung sind unter anderem Diacylglycerollipasen, abgekürzt DAGL, wichtig. Die Klonierung und Charakterisierung dieser Enzyme zeigte, wie die Bildung von 2-AG mit räumlichen und entwicklungsabhängigen Unterschieden im Nervengewebe zusammenhängen kann. Bisogno und Kollegen, Originalabstract [11]

Auf der Abbau-Seite sind zwei Namen besonders hilfreich: FAAH steht für Fettsäureamidhydrolase und ist am Abbau von Anandamid beteiligt. Monoacylglycerollipase, meist MAGL oder MGL abgekürzt, trägt zum Abbau von 2-AG bei. Beide Zusammenhänge wurden in molekularen und neuronalen Modellen experimentell untersucht. Diese Enzyme setzen zugleich weitere passende Lipidsubstrate um; ihre biologische Aufgabe ist größer als ein einzelnes Signal. Cravatt und Kollegen: FAAH, Dinh und Kollegen: MAGL [12] [13]

Cravatt und Kollegen reinigten das später FAAH genannte Enzym aus Lebermembranen der Ratte, wo es als Spaltenzym für das Fettsäureamid Oleamid auffiel; nach der Klonierung zeigte sich, dass es auch Anandamid abbaut [12]. Eine Arbeit von 2023 untersuchte, wie das Gen FAAH beim Menschen reguliert wird. Ausgangspunkt war eine Person mit Schmerzunempfindlichkeit, geringer Ängstlichkeit und schneller Wundheilung, bei der das benachbarte Gen FAAH-OUT gestört ist. In menschlichen Zelllinien (HEK293), in denen die Mikrodeletion der betroffenen Person nachgebildet wurde, führte die Störung zu einer DNMT1-abhängigen DNA-Methylierung im Promotor von FAAH; zudem enthält FAAH-OUT ein Verstärkerelement für die Ausprägung von FAAH [14].

Wie Signale räumlich und zeitlich wirken

Die räumliche Organisation macht das Endocannabinoid-System besonders anschaulich. In einer Nervenzellverbindung, einer Synapse, beeinflusst die Freisetzung eines Botenstoffs die empfangende Zelle. Endocannabinoidbezogene Signale können in bestimmten Verbindungen auch in die entgegengesetzte Richtung wirken: von der empfangenden Zelle zurück zur sendenden Seite.

Diese Form nennt man retrograde Signalgebung. Wilson und Nicoll zeigten in einer grundlegenden Arbeit an hippocampalen Synapsen, dass endocannabinoidbezogene Signale an einer vorübergehenden Verringerung der Freisetzung des hemmenden Botenstoffs GABA beteiligt sein können. Die empfangende Zelle erhält damit eine Möglichkeit, ihren Eingang mitzuformen. Das ist ein experimentell untersuchter Mechanismus in einem bestimmten neuronalen Zusammenhang. Wilson und Nicoll, Originalstudie [15]

Nature veröffentlichte 2001 eine Korrektur zu dieser Arbeit. Sie ergänzt einen zuvor fehlenden Literaturverweis auf eine Arbeit von Egertová und Kollegen aus dem Jahr 1998; die berichteten Messergebnisse betrifft sie nicht [15].

Die Richtung der Rückmeldung sagt für sich genommen noch nicht, wie sich ein ganzes Netzwerk verändert. Wird ein hemmender Eingang abgeschwächt, kann das andere Folgen haben als die Abschwächung eines erregenden Eingangs. Für das Ergebnis zählen deshalb die beteiligten Zelltypen und ihre Verbindung. Das Bild eines universellen „Beruhigungsschalters“ würde diese Verschaltung zu stark vereinfachen.

Auch die Dauer des Signals wird mitbestimmt. Wenn ein Molekül lokal gebildet wird und Enzyme es anschließend umsetzen, erhält die Nachricht eine zeitliche Begrenzung. Untersuchungen zur MAGL zeigen beispielhaft, wie enzymatischer Abbau die Verfügbarkeit von 2-AG in Nervenzellmodellen verändern kann. Dinh und Kollegen, Ergebnisse zur 2-AG-Inaktivierung [13]

Für dich ergibt sich daraus eine wichtige Lesefrage: Beschreibt eine Studie nur einen Stoffspiegel, oder untersucht sie auch den Ort, die beteiligten Rezeptoren und die Funktion? Ein Messwert aus einer Probe kann interessant sein. Welche Kommunikation er abbildet, muss aus dem Versuchsaufbau hervorgehen.

Welche Funktionen die Forschung untersucht

Lernen, Gedächtnis und anpassungsfähige Synapsen

Synaptische Plastizität bezeichnet die veränderliche Stärke von Nervenzellverbindungen. In einer Studie von Marsicano und Kollegen war das Verlernen einer zuvor erlernten Furchtreaktion bei Mäusen ohne CB1 beeinträchtigt. Der ursprüngliche Erwerb und die Festigung der Erinnerung blieben in diesem Versuch erhalten. Das verbindet cannabinoidbezogene Signalwege mit einer konkreten Form des Lernens. Es ist ein Tiermodell und kein Beleg für eine allgemeine Gedächtnisverbesserung oder eine Traumatherapie beim Menschen. Marsicano und Kollegen, Originalabstract [3]

In derselben Arbeit ahmte der CB1-Blocker SR141716A, später als Rimonabant bekannt, bei normalen Mäusen den Befund der Knockout-Tiere nach. Als beteiligte Hirnregion beschrieben die Autorinnen und Autoren die basolaterale Amygdala [3]. Ob sich der Gedanke einer unterstützten Extinktion, also des Verlernens einer Furchtreaktion, auf Menschen übertragen lässt, prüfte 2025 eine randomisierte Studie: 100 Menschen mit posttraumatischer Belastungsstörung, davon 85 Frauen, erhielten doppelblind 12 Wochen lang einen FAAH-Hemmer oder Placebo; in den Wochen 5 bis 12 absolvierten alle eine internetbasierte kognitive Verhaltenstherapie mit Expositionsmodulen. Primärer Endpunkt war die ärztlich erhobene Symptomschwere (CAPS-5). Der FAAH-Hemmer erhöhte den Anandamidspiegel im Blut, veränderte aber weder den primären noch einen sekundären Endpunkt. Finanziert wurde die Studie vom Schwedischen Forschungsrat, von der Schwedischen Ärztevereinigung und über einen Lehrstuhl der University of Calgary; den Prüfwirkstoff stellte der Hersteller Janssen bereit [4].

Schmerzverarbeitung

Auch außerhalb des Gehirns können cannabinoidbezogene Rezeptoren funktionell wichtig sein. Agarwal und Kollegen entfernten CB1 bei Mäusen gezielt aus schmerzvermittelnden peripheren Nervenzellen. In Modellen für entzündlichen und neuropathischen Schmerz war dadurch die schmerzlindernde Wirkung zugeführter Cannabinoide deutlich abgeschwächt. Diese räumliche Zuordnung eröffnet eine konkrete Forschungsfrage: Welche Wirkung lässt sich über periphere Ansatzpunkte erreichen? Ein klinischer Nutzen eines entsprechenden Arzneimittels muss anschließend in Humanstudien geprüft werden. Agarwal und Kollegen, Originalabstract [16]

Im Detail war bei den Mäusen ohne CB1 in Nozizeptoren, also in schmerzleitenden Nervenzellen, die Wirkung lokal und systemisch zugeführter Cannabinoide abgeschwächt, nicht aber die Wirkung nach Gabe in den Rückenmarkskanal [16]. Die Autorinnen und Autoren leiten daraus die Möglichkeit ab, peripher wirkende CB1-Wirkstoffe ohne zentrale Nebenwirkungen zu entwickeln; ob das klinisch gelingt, zeigt dieser Mausbefund nicht.

Appetit und Energiehaushalt

Di Marzo und Kollegen untersuchten den Zusammenhang zwischen dem Hormon Leptin und Endocannabinoiden im Hypothalamus, einer an der Regulation von Nahrungsaufnahme beteiligten Hirnregion. In ihren Nagermodellen veränderten Leptinsignale die dort gemessenen Endocannabinoidspiegel; Mäuse ohne CB1 fraßen nach vorübergehender Nahrungsbeschränkung weniger als Vergleichstiere. Das zeigt eine Verbindung zwischen hormonellen Signalen und cannabinoidbezogenen Schaltkreisen. Daraus folgt keine pauschale Empfehlung zur Appetit- oder Gewichtsbehandlung. Di Marzo und Kollegen, Originalabstract [17]

Der Weg vom Tiermodell zum Menschen lässt sich beim Energiehaushalt besonders gut verfolgen. Der CB1-Blocker Rimonabant erhielt am 19.06.2006 eine EU-Zulassung zur Gewichtsreduktion bei Adipositas oder Übergewicht mit weiteren Risikofaktoren. Im Oktober 2008 kam der Ausschuss für Humanarzneimittel der damaligen EMEA zu dem Schluss, dass der Nutzen die Risiken nicht mehr überwiegt: Das Risiko psychiatrischer Nebenwirkungen wie Depression, Schlafstörungen, Angst und Aggression war gegenüber Placebo etwa verdoppelt. Die Vermarktung ruhte ab dem 13.11.2008; am 16.01.2009 wurde die Zulassung widerrufen [5].

Eine neuere Entwicklung ist Monlunabant, ein CB1-inverser Agonist. In einer randomisierten, doppelblinden Phase-2a-Studie an 25 Zentren in Kanada erhielten 243 Erwachsene mit Adipositas und metabolischem Syndrom 16 Wochen lang eine von drei Dosisstufen oder Placebo. Primärer Endpunkt war die Veränderung des Körpergewichts. Alle Dosisstufen senkten das Gewicht stärker als Placebo, um 6,4 bis 8,0 kg. Studienabbrüche wegen unerwünschter Ereignisse stiegen mit der Dosisstufe von 13 auf 42 Prozent, unter Placebo brach niemand deshalb ab; im Vordergrund standen Übelkeit, Angst, Durchfall, Reizbarkeit und Schlafstörungen. Finanziert wurde die Studie vom Hersteller Inversago Pharma, einem Unternehmen von Novo Nordisk [6].

Immunantwort und Entzündungsprozesse

An Makrophagen, einer Form von Immunzellen, lässt sich ein weiterer Bereich erklären. Eine experimentelle Studie untersuchte die Aktivierung des Entzündungskomplexes NLRP3 in Zellen und in einem Mausmodell der Darmentzündung. Ein selektiver CB2-Agonist schwächte bestimmte Entzündungsantworten ab; der Vergleich mit CB2-defizienten Mäusen unterstützte eine Beteiligung des Rezeptors. Das ist ein mechanistischer Hinweis für gezielte Forschung. Es belegt keine allgemeine entzündungshemmende Behandlung durch Pflanzenmaterial oder frei gewählte Cannabinoide. Originalstudie zur CB2-vermittelten Antwort [18]

Die Studie von Ke und Kollegen nutzte den selektiven CB2-Agonisten HU-308. Neben der verminderten NLRP3-Aktivierung beschrieb sie eine verstärkte Autophagie, also den zelleigenen Abbau von Bestandteilen, und eine Beteiligung des AMPK-mTOR-Signalwegs [18].

Diese Beispiele zeigen, weshalb häufig von Regulation oder Homöostase gesprochen wird: Gemeint ist die Abstimmung innerer Bedingungen durch Rückmeldungen. Welche Antwort günstig ist, hängt vom jeweiligen Gewebe und Ziel ab. Medizinisch interessant wird daraus die präzise Frage, welcher Eingriff bei welcher Erkrankung einen messbaren Nutzen erreicht.

Was daraus für pflanzliche Cannabinoide folgt

Pflanzliche Cannabinoide treffen auf ein bereits vorhandenes biologisches Umfeld. Sie sind weder in Herkunft noch in ihrem zeitlichen Auftreten mit den lokalen körpereigenen Signalen gleichzusetzen. Der Weg vom Pflanzenstoff zu einer medizinischen Wirkung muss deshalb seine eigene Pharmakologie berücksichtigen.

Dazu gehören zwei verschiedene Fragen. Die Pharmakodynamik beschreibt, was ein Stoff am Körper bewirkt. Die Pharmakokinetik beschreibt, wie der Körper mit dem Stoff umgeht: wie er aufgenommen, verteilt, umgewandelt und ausgeschieden wird. Eine Laborbeobachtung an einem Rezeptor beantwortet die zweite Frage noch nicht.

Für ein zugeführtes Präparat ist daher entscheidend, ob der relevante Stoff den untersuchten Wirkort unter passenden Bedingungen erreicht und dort die erwartete Funktion verändert. Ebenso wichtig ist, ob diese Veränderung im Menschen einen sinnvollen medizinischen Unterschied macht. Der gemeinsame Bezug zum Endocannabinoid-System ersetzt diese Schritte nicht.

Eine wertvolle Perspektive auf pflanzliche Wirkstoffe entsteht gerade aus dieser Verbindung: Die Pflanzenforschung liefert Moleküle und Hypothesen; die Biologie zeigt mögliche Ansatzpunkte; klinische Forschung prüft den Nutzen. Damit lässt sich Potenzial konkret beschreiben, statt es allein aus einem bekannten Rezeptornamen abzuleiten.

Ein Beispiel aus der Zulassung zeigt, warum diese Schritte nötig sind. Für das CBD-Arzneimittel Epidyolex hält die EU-Produktinformation fest, dass die genauen Mechanismen beim Menschen unbekannt sind und CBD seine anfallshemmende Wirkung nicht über eine Interaktion mit Cannabinoidrezeptoren entfaltet. Diskutiert werden Wirkungen an GPR55, TRPV1 und am Nukleosidtransporter ENT-1 [19]. Ein Bezug zum Endocannabinoid-System erklärt also nicht automatisch, wie ein Pflanzenstoff als Arzneimittel wirkt.

Die Unterschiede zwischen den bekanntesten Pflanzenstoffen erklärt dir THC und CBD: Zwei Pflanzenstoffe, unterschiedliche Wirkprofile.

Weiterlesen: Wirkstoffe und Entourage

Für dein weiteres Verständnis kannst du die Bausteine in einer gedanklichen Reihenfolge verbinden: Signalbildung, erreichbare Konzentration, Rezeptorantwort, Abbau und schließlich die Wirkung im jeweiligen biologischen Zusammenhang. Jeder Schritt kann ein eigenes Untersuchungsziel sein.

Die in diesem Artikel beschriebenen klinischen Entwicklungen zeigen, wie viele dieser Schritte geprüft werden müssen: Eine Rezeptorblockade senkte das Gewicht, brachte aber psychiatrische Risiken [5] [6]; eine Abbauhemmung erhöhte einen Signalstoff, ohne den klinischen Endpunkt zu verändern [4].

Wenn du zunächst die wichtigsten Stoffgruppen kennenlernen möchtest, beginne mit Cannabinoide: Pflanzenstoffe, Signalwege und Studienlage. Die Frage nach dem Zusammenspiel mehrerer Pflanzenbestandteile führt anschließend zum Entourage-Effekt. Dort wird wichtig, ob eine Kombination gegenüber ihren Einzelbestandteilen tatsächlich einen zusätzlichen Beitrag zeigt.

Beim Lesen der Originalforschung hilft dir Medizinische Studien verstehen. Der Artikel erklärt, wie du von einem Mechanismus zu einer klinischen Frage wechselst und welche Aussage ein Versuch jeweils tragen kann. Mit diesem Hintergrund wird die Vielfalt der Cannabinoidforschung übersichtlicher: Du erkennst die biologischen Verbindungen und behältst zugleich die konkrete Frage im Blick.

Studienlage auf einen Blick

Die Tabelle trennt die Befunde nach Studientyp. Die meisten Aussagen über Funktionen des Endocannabinoid-Systems beruhen auf Labor- und Tierversuchen. Humanstudien mit gezielten Eingriffen in das System gibt es vor allem zu Rezeptorblockern und Hemmstoffen abbauender Enzyme.

Neuere Forschung 2024–2026

Die PTBS-Studie von Mayo und Kollegen (2025) kombinierte einen FAAH-Hemmer mit einer etablierten Psychotherapie. Bei 100 Teilnehmenden über 12 Wochen besserten sich die Symptome in beiden Gruppen im Zeitverlauf, ohne Unterschied zwischen FAAH-Hemmer und Placebo. Die Autorinnen und Autoren folgern, dass FAAH-Hemmung als Zusatz zur Verhaltenstherapie bei PTBS nicht geeignet erscheint. Die Grenze liegt in der Prüfung eines einzigen Wirkstoffs mit internetbasierter Therapie [4].

Die Monlunabant-Studie von Knop und Kollegen (2025) prüfte erneut das Prinzip der CB1-Blockade beim Gewicht. Höhere Dosisstufen brachten nur wenig zusätzlichen Gewichtsverlust, aber deutlich mehr Abbrüche; von 60 Teilnehmenden der höchsten Stufe beendeten 34 die Studie, unter Placebo 57 von 61. Die Autorinnen und Autoren halten weitere Studien mit niedrigeren Dosen für nötig. Die Studie dauerte 16 Wochen und war herstellerfinanziert [6].

Sicherheit und Wechselwirkungen in Studien

Die schwerste bekannte Komplikation in der Erprobung eines FAAH-Hemmers trat 2016 in einer Phase-I-Studie in Frankreich auf. Die Studie mit 116 gesunden Teilnehmenden prüfte BIA 10-2474 in Einzel- und Mehrfachgaben über 10 Tage. In der Kohorte mit der höchsten wiederholten Dosisstufe traten bei 5 von 6 Teilnehmenden Ereignisse des zentralen Nervensystems auf, eines mit tödlichem Ausgang; die Studie wurde daraufhin abgebrochen. Die Autorinnen und Autoren, teils Beschäftigte oder Berater des Herstellers BIAL, halten fest, dass die Daten keine vollständige mechanistische Erklärung liefern [20].

Bei CB1-Blockern stehen psychiatrische Nebenwirkungen im Vordergrund. Zwischen Juni und August 2008 wurden aus laufenden Rimonabant-Studien fünf Suizide unter Rimonabant und einer unter Placebo gemeldet, bei insgesamt rund 36.000 Studienteilnehmenden [5]. In der Monlunabant-Studie traten unerwünschte Ereignisse, überwiegend leichte bis mittelschwere Magen-Darm- und psychiatrische Beschwerden, bei 69 bis 92 Prozent der Behandelten auf, unter Placebo bei 69 Prozent [6].

Deutscher Bezugsrahmen

Rimonabant war zentral über die EMA zugelassen; diese Zulassung galt in allen Mitgliedstaaten und damit auch in Deutschland, Ruhen und Widerruf galten EU-weit [5]. Für das CBD-Arzneimittel Epidyolex gilt die zentrale EU-Zulassung ebenso in Deutschland; sein Wirkmechanismus wird laut Produktinformation nicht über Cannabinoidrezeptoren erklärt [19]. Für FAAH-Hemmer und CB1-inverse Agonisten wie Monlunabant beschreiben die hier zitierten Quellen ausschließlich Studien, keine Zulassung [4] [6]. Diese Angaben sind Sachinformation und keine Rechtsberatung.

Zahlen für Fachleser

Häufige Fragen

Woraus besteht das Endocannabinoid-System?

Zum System gehören die Rezeptoren CB1 und CB2, körpereigene Signalstoffe wie Anandamid und 2-AG sowie Enzyme, die diese Stoffe bilden und abbauen, etwa DAGL, FAAH und MAGL [1] [2] [10]. Die IUPHAR-Datenbank nennt weitere Zielstrukturen wie GPR55 oder TRPV1, die mit Cannabinoiden in Verbindung gebracht werden [8]. Welche davon im jeweiligen Gewebe beteiligt sind, muss jede Studie eigens zeigen.

Warum gilt die Signalgebung als retrograd?

An vielen Synapsen wandert das Signal von der sendenden zur empfangenden Zelle. Endocannabinoide können in bestimmten Verbindungen in die Gegenrichtung wirken: Die empfangende Zelle bildet sie, und sie dämpfen an der sendenden Seite die Freisetzung von Botenstoffen. Wilson und Nicoll zeigten das 2001 an Hirnschnitten des Hippocampus für den hemmenden Botenstoff GABA [15]. Der Befund gilt für die untersuchten Synapsen und lässt sich nicht pauschal auf das ganze Gehirn übertragen.

Was zeigte die Studie mit einem FAAH-Hemmer bei PTBS?

In der randomisierten Studie von 2025 erhielten 100 Menschen mit posttraumatischer Belastungsstörung 12 Wochen lang einen FAAH-Hemmer oder Placebo, zusätzlich zu einer internetbasierten Verhaltenstherapie. Der Hemmer erhöhte den Anandamidspiegel im Blut. Auf die ärztlich erhobene Symptomschwere und auf alle sekundären Endpunkte hatte er keinen Einfluss [4]. Ein biologischer Zwischenbefund führte hier also nicht zu einem klinischen Unterschied.

Warum wurde Rimonabant vom Markt genommen?

Rimonabant blockiert CB1 und war ab 2006 in der EU zur Gewichtsreduktion zugelassen. 2008 kam der zuständige Ausschuss der damaligen EMEA zu dem Schluss, dass der Nutzen die Risiken nicht mehr überwiegt. Das Risiko psychiatrischer Nebenwirkungen wie Depression, Angst, Schlafstörungen und Aggression war gegenüber Placebo etwa verdoppelt. Die Vermarktung ruhte ab November 2008, im Januar 2009 folgte der Widerruf der Zulassung [5].

Was geschah in der Phase-I-Studie mit BIA 10-2474?

Die Studie prüfte von Juli 2015 bis zu ihrem Abbruch im März 2016 einen FAAH-Hemmer an 116 gesunden Freiwilligen. In der Gruppe mit der höchsten wiederholten Dosisstufe traten bei 5 von 6 Teilnehmenden Ereignisse des zentralen Nervensystems auf, eines endete tödlich, und die Studie wurde abgebrochen. Eine vollständige mechanistische Erklärung liegt laut den Autorinnen und Autoren nicht vor [20]. Der Fall betrifft diesen Wirkstoff und ist kein Beleg für eine Gefährlichkeit des körpereigenen Systems.

Wirken pflanzliche Cannabinoide wie körpereigene Signalstoffe?

Nicht automatisch. Endocannabinoide werden im Gewebe gebildet und von Enzymen wie FAAH und MAGL abgebaut [12] [13], zugeführte Pflanzenstoffe verteilen sich dagegen nach ihrer eigenen Pharmakokinetik im Körper. Zudem nutzen Pflanzenstoffe nicht unbedingt dieselben Zielstrukturen: Für das CBD-Arzneimittel Epidyolex hält die EU-Produktinformation fest, dass die anfallshemmende Wirkung nicht über Cannabinoidrezeptoren vermittelt wird [19]. Jeder Stoff braucht deshalb eigene Untersuchungen zu Wirkort, Konzentration und Nutzen.

Weiterlesen im Wissensbereich

• Cannabinoide: Pflanzenstoffe, Signalwege und Studienlage – Gibt den Überblick über Stoffgruppen und die klinische Studienlage, auf dem dieser Artikel aufbaut.
• CB1 und CB2: Rezeptoren als Schlüssel zur Wirkstoffforschung – Vertieft Bindung, Aktivierung und Signalwege der beiden klassischen Rezeptoren.
• Pharmakokinetik und Pharmakodynamik: Wie Wirkungen entstehen – Erklärt, warum ein zugeführter Stoff anders wirkt als ein lokal gebildeter Botenstoff.
• Cannabinoide und PTSD: Forschung zu belastenden Symptomen – Ordnet die Humanstudien zu belastenden Traumafolgen ein, darunter Ansätze am Endocannabinoid-System.
• Glossar Forschung und Medizin A–Z – erklärt die Fachbegriffe dieses Beitrags, darunter „Pertussistoxin“, „GABA“, „Knockout-Maus“ und „Inverser Agonist“, jeweils mit Quelle und Querverweisen.

Quellen

1. Matsuda LA, Lolait SJ, Brownstein MJ, Young AC, Bonner TI. Structure of a cannabinoid receptor and functional expression of the cloned cDNA. Nature 1990;346(6284):561-564. doi:10.1038/346561a0 · PubMed PMID 2165569 Abstract geprüft
2. Devane WA, Hanus L, Breuer A, Pertwee RG, Stevenson LA, Griffin G et al. Isolation and structure of a brain constituent that binds to the cannabinoid receptor. Science 1992;258(5090):1946-1949. doi:10.1126/science.1470919 · PubMed PMID 1470919 Abstract geprüft
3. Marsicano G, Wotjak CT, Azad SC, Bisogno T, Rammes G, Cascio MG et al. The endogenous cannabinoid system controls extinction of aversive memories. Nature 2002;418(6897):530-534. doi:10.1038/nature00839 · PubMed PMID 12152079 Abstract geprüft
4. Mayo LM, Gauffin E, Petrie GN, Tansey R, Mazurka R, Haggarty CJ et al. The efficacy of elevating anandamide via inhibition of fatty acid amide hydrolase (FAAH) combined with internet-delivered cognitive behavioral therapy in the treatment of post-traumatic stress disorder: a randomized, placebo-controlled clinical trial. Neuropsychopharmacology 2025;50(10):1564-1572. doi:10.1038/s41386-025-02128-w · PubMed PMID 40382500 Volltext geprüft
5. European Medicines Agency (EMEA). Questions and answers on the recommendation to suspend the marketing authorisation of Acomplia (rimonabant). EMEA/537153/2008, London, 23.10.2008; sowie EPAR-Übersichtsseite Acomplia (Zulassung 19.06.2006, Widerruf 16.01.2009). ema.europa.eu – Q&A Acomplia (PDF) ema.europa.eu – EPAR Acomplia Volltext geprüft
6. Knop FK, Kunos G, Dicker D, Paquette JS, Aronne L, Frenkel O et al. Efficacy and safety of monlunabant in adults with obesity and metabolic syndrome: a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 2a trial. Lancet Diabetes Endocrinol 2025;13(11):911-923. doi:10.1016/S2213-8587(25)00216-5 · PubMed PMID 41038215 Volltext geprüft
7. Munro S, Thomas KL, Abu-Shaar M. Molecular characterization of a peripheral receptor for cannabinoids. Nature 1993;365(6441):61-65. doi:10.1038/365061a0 · PubMed PMID 7689702 Abstract geprüft
8. IUPHAR/BPS Guide to PHARMACOLOGY. Cannabinoid receptors (Familienseite) und CB1 receptor (Detailseite, Kopplung Gi/Go). Datenbankabruf am 22.10.2026. guidetopharmacology.org – Cannabinoid receptors guidetopharmacology.org – CB1 receptor Volltext geprüft
9. Mackie K, Hille B. Cannabinoids inhibit N-type calcium channels in neuroblastoma-glioma cells. Proc Natl Acad Sci U S A 1992;89(9):3825-3829. doi:10.1073/pnas.89.9.3825 · PubMed PMID 1315042 Volltext geprüft
10. Mechoulam R, Ben-Shabat S, Hanus L, Ligumsky M, Kaminski NE, Schatz AR et al. Identification of an endogenous 2-monoglyceride, present in canine gut, that binds to cannabinoid receptors. Biochem Pharmacol 1995;50(1):83-90. doi:10.1016/0006-2952(95)00109-d · PubMed PMID 7605349 Abstract geprüft
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16. Agarwal N, Pacher P, Tegeder I, Amaya F, Constantin CE, Brenner GJ et al. Cannabinoids mediate analgesia largely via peripheral type 1 cannabinoid receptors in nociceptors. Nat Neurosci 2007;10(7):870-879. doi:10.1038/nn1916 · PubMed PMID 17558404 Volltext geprüft
17. Di Marzo V, Goparaju SK, Wang L, Liu J, Bátkai S, Járai Z et al. Leptin-regulated endocannabinoids are involved in maintaining food intake. Nature 2001;410(6830):822-825. doi:10.1038/35071088 · PubMed PMID 11298451 Abstract geprüft
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